转载：文献解读 | 妊娠合并内分泌疾病的诊治现状与展望
妊娠合并内分泌疾病与母儿近远期并发症关系密切，及时诊断与规范治疗对改善母儿结局至关重要。
对于已有内分泌疾病的患者，孕前管理至关重要；对于在妊娠期间新发现的内分泌异常患者，做出正确的诊断需要与妊娠期常见的症状和疾病相鉴别，对孕期生理激素变化有透彻的了解。
由于所用药物潜在的致畸作用、药物胎盘转运和孕期手术相关风险，在孕期处理内分泌疾病相当复杂，而治疗成功的关键是产科、内分泌科、外科和新生儿科之间的多学科合作。
为能更好的认识、诊断和治疗妊娠合并内分泌疾病，需对其诊治现状有一个全面了解。
一 妊娠期高血糖 糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）在临床上都有血糖增高的表现，近几十年GDM成为最常见的妊娠期并发的内分泌疾病，随着肥胖及高龄孕产妇的增加，GDM在全球范围内发病率逐年增加。 GDM与胎儿畸形、巨大儿、肩难产、新生儿低血糖等并发症息息相关，也是孕妇和子代日后2型糖尿病、肥胖和心血管疾病的主要危险因素。 转载及时诊断GDM并给予合理治疗将显著降低上述并发症的发生。不同国家对GDM的筛查与诊断方案略有不同。 ✦国际糖尿病与妊娠研究组、世界卫生组织及中国学术组织等，推荐对所有孕妇进行筛查，采用一步法，行75g葡萄糖耐量试验； ✦美国国家糖尿病资料组和美国妇产科医师学会推荐二步法，先行50g葡萄糖负荷试验，结果阳性者再行100g葡萄糖耐量试验。 研究发现，一步法的诊断阈值更低，能筛出更多的GDM人群，对病情很轻的GDM加强管理更能改善母婴预后。 对于GDM的分娩时机，各国指南推荐也略有不同。 ✦2018年，美国妇产科医师学会建议A1型GDM在39～40＋6周分娩，A2型GDM在39～39＋6周分娩，血糖控制不良者在37～38＋6周分娩。 ✦2019年，加拿大妇产科医师学会推荐GDM及糖尿病合并妊娠的孕妇应根据血糖控制及合并症情况在38～40周终止妊娠。 ✦2022年，我国指南推荐A1型GDM血糖控制良好者在40～41周终止妊娠；A2型GDM及糖尿病合并妊娠血糖控制良好者均在39～39＋6周终止妊娠；糖尿病合并妊娠伴血管病变、血糖控制不佳或有不良孕产史者，终止妊娠时机应个体化处理。 对于孕期增重的问题，各国指南也不尽相同。 对于糖尿病合并妊娠和GDM在诊断与治疗上各国之间存在的差异，还需要开展全球多中心临床研究，找出适合不同国家和地区人群的筛查方案、孕期增重范围及最佳分娩时机，以改善母婴预后。 二 妊娠合并甲状腺疾病 妊娠合并甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进（简称甲亢）和甲状腺功能减退（简称甲减）。 ✦甲亢的一些症状易与正常妊娠生理表现相混淆，如心慌、怕热、失眠等。治疗不当的甲状腺毒症使孕产妇发生重度子痫前期、心衰的风险更高。 ✦同样，甲减的某些症状也与妊娠常见表现相似，如疲劳、便秘、畏寒、体重增加等。未治疗的甲减与自然流产、早产、胎盘早剥息息相关。 母体甲状腺激素在胎儿脑发育的前半期（妊娠1～20周）有重要作用，妊娠期未经治疗的亚临床甲减可能导致后代运动发育指数和智力发育指数下降。 2011年和2017年美国甲状腺协会先后颁布了第1版和第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》，2012年和2019年中国先后颁布了第1版和第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，2020年美国妇产科医师学会颁布了《妊娠期甲状腺疾病的管理指南》。 上述指南依据循证医学证据不断更新对疾病的认识，如妊娠早期甲减诊断标准摒弃血清促甲状腺激素2.5mU/L，采用4mU/L，从而减少了妊娠妇女亚临床甲减的过度诊断及其带来的过度治疗。 妊娠期亚临床甲减是否应用左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）要兼顾促甲状腺激素水平和甲状腺过氧化物酶抗体是否阳性。 对于妊娠期甲状腺疾病是否需要普遍筛查，各指南有不同的建议。 美国妇产科医师学会指南建议只对甲状腺疾高危人群进行筛查； 美国甲状腺协会指南表明目前没有足够的数据支持或反对普遍的甲状腺筛查； 中国指南考虑如果仅对甲状腺疾病高危人群进行筛查，会漏诊30%～80%甲状腺疾病，鉴于甲状腺功能筛查指标简单、可靠，干预药物（LT4）经济、有效、安全，成本效益比高，建议普遍筛查妊娠期甲状腺疾病。 然而目前对于早孕期亚临床甲减、低T4血症、甲状腺抗体阳性是否给予LT4治疗的证据不足，国内外指南推荐也不相同。 因此，建议对孕前妇女甲状腺功能进行筛查，并对结果为亚临床甲减、低T4血症、甲状腺抗体阳性妇女LT4治疗开展高质量随机对照临床试验，比较LT4治疗对围产结局、儿童智力的影响，这一结果将为优化母儿健康提供极为宝贵的信息。 三 妊娠合并高泌乳素血症 泌乳素瘤占垂体腺瘤的50%～55%，多发于20～40岁育龄期女性，其导致的高泌乳素血症可损害下丘脑-垂体-卵巢轴功能。 过高的泌乳素会导致闭经，轻度升高的泌乳素会导致月经稀少或黄体功能不全，即使月经周期正常，异常的泌乳素水平也会影响胚胎植入。 因此，妊娠前及时诊断高泌乳素血症，并使用多巴胺激动剂使催乳素浓度正常化，将有助于促进女性恢复正常排卵周期及受孕。 常用的多巴胺激动剂包括溴隐亭和卡麦角林。国内指南首选溴隐亭，因为其半衰期更短，也有更多的临床使用经验；国外指南则更推荐卡麦角林，因为它的疗效和耐受性比溴隐亭更好。虽然文献报道这两种药物并不会增加胎儿畸形、自然流产和早产的风险，但考虑到两种药物均可以通过胎盘屏障，因此一旦确认怀孕建议立即停用。 高泌乳素血症患者孕期不推荐测定血泌乳素水平，也不必常规行头颅磁共振成像检查。但妊娠期一旦出现头痛、视力障碍等表现，应立即行视野及磁共振成像检查（不用增强）以确定病变范围。孕期可重新启用溴隐亭治疗以缩小增大的瘤体。若药物控制不满意或视野缺损严重，可行手术减压。 妊娠期泌乳素瘤出血性坏死引起的临床症状可能很轻，甚至毫无症状，因此无需手术干预也会有良好预后。 分娩后哺乳会刺激母体泌乳素分泌和释放，但目前尚无证据证明泌乳素瘤患者哺乳可导致肿瘤增大，因此哺乳并非泌乳素瘤的禁忌。 分娩后3个月行泌乳素水平和垂体磁共振成检查，如泌乳素升高与治疗前水平接近，应立即重新使用多巴胺激动剂。 总之，规范管理高泌乳素血症患者孕前、孕中和产后治疗，减少高催乳素血症对母胎影响，是帮助高泌乳素血症女性安全度过生育过程的重要课题。 四 妊娠合并嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是分别起源于肾上腺髓质和肾上腺外交感神经链并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤，统称嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）。 这种肿瘤主要合成、分泌和释放大量儿茶酚胺，如去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺，引起患者高血压、心慌、大量出汗和头痛。 PPGL主要通过血、尿儿茶酚胺及其代谢产物测定进行定性诊断，磁共振成像检查进行定位诊断，从而决定有效治疗方案。 PPGL在妊娠期很少见，而妊娠期高血压很常见，所以虽然目前有可靠的生化工具来诊断PPGL，但是仍有大约1/3的患者被误诊为子痫前期，因延误治疗导致的孕产妇死亡率高达15%。 这两种疾病鉴别诊断是目前的主要挑战，临床医生应该意识到妊娠20周前发生高血压或急性、难治性高血压，特别是阵发性高血压伴有出汗、心悸或头痛的孕妇，应及时行血、尿甲氧基肾上腺素及甲氧基去甲肾上腺素检查。 一旦确诊PPGL，应及时给予α受体阻滞剂治疗，妊娠24周前推荐手术切除，妊娠24周后确诊推荐产后手术切除。 如果肿瘤在孕24周前切除，则两种分娩方式均可。对于肿瘤较大和儿茶酚胺水平较高的女性，剖宫产是首选。若选择阴道分娩，则建议行硬膜外分娩镇痛；第二产程避免屏气，降低孕妇分娩过程中腹压升高对肿瘤压迫刺激的风险。目前数据显示，超过2/3的妊娠合并PPGL通过剖宫产终止妊娠。 分娩时机通常取决于胎儿的健康状况和母亲血压控制情况，其中胎儿生长受限、胎动减少、胎心减速和（或）孕妇血压不稳定是提前分娩的指征。 另外，妊娠期PPGL通常与遗传性综合征有关，40%～50%的PPGL患者存在胚系突变，所以对于PPGL患者产前应常规提供遗传咨询与基因检测。对于既往有PPGL病史和（或）遗传性PPGL综合征妇女在孕前应仔细评估疾病是否痊愈及复发可能，联合内分泌科、泌尿外科进行多学科会诊以改善妊娠结局。 五 妊娠合并甲状旁腺疾病 妊娠合并甲状旁腺疾病包括原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）和甲状旁腺功能减退症。 1 甲状旁腺功能亢进症 妊娠合并PHPT是指妊娠期甲状旁腺分泌过多甲状旁腺激素导致体内高钙低磷的罕见疾病。 PHPT最常见的临床表现是无症状性高钙血症。妊娠期女性可表现为剧吐、肾结石、复发性泌尿道感染及胰腺炎；严重者可出现高钙危象（血钙＞3.5mmol/L），引起脱水、昏迷，危及生命。 此外，母体高钙会导致胎儿继发性甲状旁腺功能抑制性低钙血症、手足搐搦、早产、低出生体重甚至胎死宫内。 至少两次检查（间隔2周）发现高钙血症合并甲状旁腺激素浓度明显升高即可诊断PHPT。 治疗原则为有症状患者或血清钙水平持续＞2.75mmol/L（11mg/dl）推荐在妊娠中期进行甲状旁腺手术，对于高钙无症状或症状轻微患者推荐先采取观察并补充足够液体，如果确诊PHPT的女性计划妊娠，应在受孕前完成甲状旁腺切除术。 2 甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症也是一种罕见的内分泌疾病，75%的病例继发于甲状腺或其他颈部手术损伤甲状旁腺功能，其余25%的病例由自身免疫性疾病、遗传性疾病等所致。 由于甲状旁腺激素减少，导致母体出现低钙高磷血症，而妊娠期母体对钙的需求增加，如果不及时治疗甲状旁腺功能减退，持续性低钙血症将导致子宫敏感性提高，表现为流产和早产，此外母体低钙会导致胎儿继发性甲状旁腺功能亢进和骨骼脱矿质、低出生体重，甚至胎死宫内。 诊断原则是在无低镁血症的情况下，持续低钙高磷血症，伴甲状旁腺激素水平较低或正常。因此，甲状旁腺功能减退主要的治疗方案是口服钙剂和活性维生素D（骨化三醇为主），用药期间应该每1～2周检测血钙浓度。 目前对于妊娠合并甲状旁腺疾病的循证医学证据尚不充足，仅见个案报道或病例系列报道，缺乏对照比较和对混杂因素分析，并且样本量较小、统计效力有限，难以得出客观的结论。因此，对妊娠合并甲状旁腺疾病的认识还需要不断提高，通过经验交流和积累，改进多学科诊治流程，加强对该病的管理。 六 妊娠合并肾上腺皮质疾病 妊娠合并肾上腺皮质疾病包括库欣综合征（cushing syndrome，CS）和肾上腺皮质功能减退症（adrenocortical insufficiency，AI）。 1 库欣综合征 又称皮质醇增多症，由于皮质醇增多症往往会影响排卵进而导致不孕，因此妊娠合并CS极为罕见，至今国际上仅有200多例报道。 CS发病原因主要分为肾上腺源性和垂体源性。非妊娠期患者中CS最常见病因是分泌促肾上腺皮质激素的垂体腺瘤（即库欣病），占比高达75%，但妊娠期CS的病因最常见为肾上腺来源，占54.4%，库欣病仅占28.2%。妊娠合并CS可能导致高血压、糖尿病等并发症，并增加流产、早产和死胎风险，严重情况下可能危及母体生命。 在诊断方面，怀疑妊娠合并CS时建议行24h尿游离皮质醇或睡前唾液皮质醇检测进行定性诊断，通过影像学检查进行定位诊断，当孕妇出现"高血压、瘀斑、肌肉无力"特征性的三联征时，应警惕CS。 无论是肾上腺源性CS还是库欣病，手术都是最有效的治疗方式，可显著改善围产期并发症及围产儿死亡率。为减少早产及流产风险，一般选择孕中期手术。 妊娠期肾上腺源性CS可考虑腹腔镜肾上腺切除术，库欣病患者推荐经蝶鞍手术切除垂体肿瘤。 2 肾上腺皮质功能减退症 是指肾上腺皮质激素合成及释放发生障碍而引起的疾病。妊娠期AI非常罕见，如果未及时治疗可能会导致母体早产、流产、胎儿宫内生长受限、低出生体重等不良结局增加。 按病因可分为原发性AI和继发性AI。 ✦原发性AI又称为艾迪森症，在发达国家，最常见原因是自身免疫性肾上腺炎；在发展中国家，结核病等感染性病因占主导地位。 ✦继发性AI是指下丘脑-垂体病变引起促肾上腺皮质激素分泌不足。 按病程可分为急性AI和慢性AI。 ✦急性AI又称肾上腺危象，起病急且危及母胎生命，典型表现为严重低血压、低血糖、低血钠、高血钾，神志淡漠、精神萎靡和嗜睡，也可以表现为烦躁不安、谵妄甚至昏迷； ✦慢性AI临床表现为消瘦、皮肤黏膜色素加深、食欲减退、乏力等，因这类症状与正常妊娠反应相似，起病隐匿，易被忽略，为早期发现和诊断带来较大挑战。 目前AI的主要治疗方法是使用激素替代，包括单纯糖皮质激素替代，或糖皮质激素联合盐皮质激素替代。妊娠合并肾上腺皮质疾病的罕见性容易在临床中误诊和漏诊，需引起临床医生的警惕。 综上所述，妊娠合并内分泌疾病种类较多，临床表现与诊治也较为复杂，这些疾病可能是常见的，也可能是罕见的，随着辅助生殖技术的发展，患有内分泌疾病的孕妇越来越多。为预防和减少母儿近远期并发症的发生，我们应重视此类疾病的基础和多中心研究，寻求高效的早期生物分子标记物并对高危人群进行筛查，优化诊断标准，及时给予多学科干预，制定详细的妊娠计划和孕产期管理方案。同时对医生和患者进行科普宣教、及时识别症状并给予相应的辅助检查，多学科合作做出正确的诊断和治疗策略，改善母婴预后。 来源：产科急救在线 作者：盛超 王志坚 单位：南方医科大学南方医院妇产科
