转载：中国声音·华西经验分享 | 郑莹教授团队：分子分型助力子宫内膜癌保留生育功能治疗
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来，其发病率逐渐升高且呈年轻化趋势。对于有生育需求的早期子宫内膜癌患者而言，保留生育功能治疗是一种重要的治疗方式。然而，如何选择适合保留生育功能治疗的患者仍面临挑战。随着精准医学的发展，分子分型在优化子宫内膜癌保留生育功能的临床管理中展现了潜力。以下是四川大学华西第二医院郑莹教授团队近期发表在国际知名期刊Gynecologic Oncology上关于分子分型指导子宫内膜癌保留生育功能治疗的研究成果，分享郑莹教授子宫内膜癌多学科MDT团队多年来保育的诊治经验。该研究是国内外现有相关研究中样本量最大的研究之一，并首次探究了分子分型是否有助于伴肌层浸润或中分化的子宫内膜癌患者保育治疗的决策。
子宫内膜癌（endometrial cancer,EC）在年轻女性群体中发病率逐年增加，约4%的患者发病年龄在40岁以下。据报道，高分化（G1）EC且病变局限于内膜者，接受保留生育功能的治疗（fertility-sparing treatment,FST）完全缓解率（complete response,CR）约在66.7%~95.3%。但约有20%～41%的患者在初次CR后复发，12%～22.2%出现进展，10%～30%对孕激素耐药。目前无肌层浸润（myometrial invasion,MI）的中分化（G2）或伴有浅MI的G1–2 EC患者接受FST的CR率可达60%～90%，但存在较高的复发和进展风险，故是否可对这部分患者施行FST尚存争议。因此，寻找可预测FST疗效及风险的指标对于筛选FST的患者尤为重要。目前，分子分型的预后预测价值在行子宫全切除术的患者中已被证实，但其在FST中的作用尚不明确，研究证据仍有限。本回顾性研究旨在评估ProMisE分子分型是否可预测FST的治疗结局，并探讨其优化EC保育治疗选择的潜力。 本研究回顾性纳入2012年1月1日至2023年9月30日在四川大学华西第二医院接受FST的早期EC患者。 纳入标准： （1）年龄≤40岁； （2）病理学诊断为G1或G2子宫内膜样腺癌； （3）I期（FIGO 2009）无MI或经病理证实仅有浅MI（＜50%）； （4）至少接受了6个月的FST且行至少一次宫腔镜评估； （5）患者知情同意。 排除标准： 组织样本不足或质量不佳。 低危保育患者是指符合国内外绝大多数指南推荐的FST适应证，即无MI的G1EC患者；高危保育患者是指伴浅MI或G2EC患者。 根据ESGO/ESHRE/ESGE子宫内膜癌保留生育功能指南推荐，本研究分子分型采用ProMisE法，将患者分为： （1）MMR-D型； （2）POLE EDM型； （3）p53abn型； （4）p53wt型。 本研究共收集到148例接受过FST的早期EC患者，其中116例成功行分子分型（图1）。最终，80例患者（69.0%）符合纳入标准，进行疗效分析，p53wt型占比最大（64/80，80.0%），其后依次为MMR-D（7/80，8.7%）、POLE EDM（5/80，6.3%）和p53abn（4/80，5.0%）。 图1.患者纳入流程及ProMisE分子分型流程图 80例患者的基线资料见表1。四组分子分型的患者基线资料无统计学差异。 不同分子分型患者的治疗及生育结局见表2。在80名患者中，共有72人（90.0%）达CR。p53wt（92.2%，59/64）、MMR-D（71.4%，5/7）、POLE EDM（100.0%，5/5）和p53abn（75.0%，3/4）组的总CR率无显著差异（P=0.145）。相比之下，MMR-D组在4（14.3%）、8（42.9%）和12（66.7%）个月时的CR率最低，而p53wt组分别为56.3%、67.2%和82.7%，POLE EDM组分别为80.0%、100%和100%，p53abn组分别为75.0%、75.0%和100%；但结果无统计学差异。MMR-D患者达CR的治疗时间最长，中位CR时间为7.9（3.5–15.9）个月；POLE EDM患者的治疗时间最短，中位CR时间为3.0（2.8–6.4）个月；其次为p53abn组，中位CR时间为3.5（3.0–3.7）个月和p53wt组，中位CR时间为3.7（2.2–22.8）个月（P=0.049）。Kaplan-Meier生存分析显示MMR-D的累积CR率最低（P=0.010，图2）。 在72例达CR的患者中，7例（9.7%，7/72）复发。其中，MMR-D组的复发率较高（20.0%，1/5），而p53wt组复发率为10.2%（6/59）。POLE EDM和p53abn组均无人复发（P=0.768）。1例MMR-D患者（1/7，14.3%）进展，p53wt、POLE EDM和p53abn组均未见进展（P=0.200）。 达到CR后，37名患者尝试妊娠（包括32例p53wt，3例MMR-D，1例POLE EDM和1例p53abn）。其中，17名p53wt患者（53.1%，17/32）成功怀孕，14例（82.4%，14/17）成功分娩。 图2.四种分子分型患者的累积完全缓解率 低危组和高危组中四组分子分型患者的治疗及生育结局见表3。在低危患者中，四组分子分型患者的总CR率、4月、8月和12月的CR率均无显著差异。 在18例高危患者中，14例为p53wt型，总CR率为92.9%（13/14），妊娠率为50.0%（4/8），活产率为100%（4/4），与低危p53wt患者的结果相当。两例高危p53wt达CR后（15.4%，2/13）复发，但无人进展。在两名高危MMR-D患者中，一名治疗9.5月后达到CR，但自行放弃FST；另一名在接受FST 6.5个月后仍为SD，因此行子宫全切术。高危POLE EDM和p53abn（各1例）患者均为G2EC，治疗一个疗程后均达到CR。但由于高危组患者样本量有限，四组分子分型间的肿瘤学结局无法进行统计分析。 本研究探究了可能影响累积CR率的风险因素。单因素Cox回归分析显示，胰岛素抵抗、肿瘤直径≥2cm、浅MI、GnRH-a联合孕激素以及POLE EDM显著影响累积CR率。进一步行多因素分析示，MMR-D、IR和浅MI是影响累积CR率的不良因素；而POLE EDM是保护因素。 图3.累积完全缓解率相关风险因素的Cox回归分析 本研究初步表明，分子分型可预测早期EC患者保留生育功能治疗疗效。虽然四种分子分型患者的总CR率相近，但MMR-D型患者达到CR所需时间最长，而POLE EDM型患者达到CR所需时间最短，其次为p53abn和p53wt型。MMR-D患者接受FST可能需要延长治疗时间，应谨慎施予保育治疗并严密随访。POLE EDM患者接受FST后可获得良好疗效，提示在该型患者中或许可以扩大FST适应证，以让更多有生育需求的EC患者接受FST，但尚需进一步研究。p53wt型患者接受FST可获得良好的治疗结局和生育结局，总CR率为92.2%（59/64），活产率为82.4%（14/17）。即使在合并浅MI或G2分化的高危患者中，总CR率仍达92.9%（13/14），但高危p53wt患者在治疗期间仍需加强监测。虽然既往研究表明，p53abn型患者预后较差，但在本研究中，4例病灶局限于内膜层的p53abn患者中有3例达CR，且未见复发或进展。对于病灶局限于子宫内膜的p53abn患者，FST似乎有一定疗效，但予以保育治疗前，需由保育经验丰富的多学科团队对患者进行个性化的全面评估。未来还需扩大样本量，以进一步明确分子分型在指导子宫内膜癌保留生育功能治疗中的作用。 本研究是现有探索分子分型指导子宫内膜癌保留生育功能治疗相关研究中样本量较大的研究之一。此外，本研究是目前样本量最大的关于浅肌层浸润或G2EC且具有分子分型数据的研究，并首次分析了不同分子分型且伴有肌层浸润或G2EC患者在FST治疗中的疗效差异。然而，本研究具有一些局限性。首先，由于POLE EDM、MMR-D和p53abn型的例数较少，组间样本量不平衡，导致统计效能相对较低，可能影响结果的稳定性，但这也是相关研究中的共通问题。最后，本研究为回顾性研究，证据级别有限，但本研究的结果为分子分型在FST中的预后评估和临床决策提供了重要参考。 四川大学华西第二医院妇产科主任，妇科腔镜中心负责人，四川大学华西临床医学院妇产科学系主任，博士生导师，美国Emory大学博士后 上下滑动查看 四川大学华西第二医院妇科博士研究生 文章来源：Peng S, Zheng Y, Liu J, et al. Molecular classification in fertility-sparing treatment of early-stage endometrial cancer: A potential tool for optimizing patient selection. Gynecol Oncol. 2024 Oct 25;191:240-248. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.10.012. 内容来源：本图片和文字由四川大学华西第二医院郑莹教授团队友情提供
