辅助生殖技术中控制性超促排卵（COS）是利用药物诱发多个卵泡的发育和成熟，以获得一定数量的优质卵母细胞，同时避免因过度使用药物产生卵巢过度刺激综合征等并发症。自2014年起，促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案逐渐在国内推广^[1]。该方案通过使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，抑制内源性促黄体生成素（LH）峰进行促排卵。与长方案相比，拮抗剂方案具有使用方便、促排时间短、价格低廉，可以有效抑制卵子早熟和防止提前排卵等特点，受到国内各家生殖中心的认可^[2]。在拮抗剂方案中，重组人促卵泡激素注射液是较为常用的促排卵药物。重组人促卵泡激素注射液在体内能与卵巢的颗粒细胞上的促卵泡激素受体结合，促进卵泡生长和发育成熟。目前，COS治疗过程中常应用的重组FSH是由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系表达的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）^[3]。近期国内由辉凌医药申报的重组人源促卵泡激素δ（rFSH-δ）（商品名：Rekovelle^® 贺可唯^®）上市申请已获得批准。rFSH-δ是全球首个来源于人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）的重组人促卵泡激素。

欧洲I期研究发现，在药代动力学和药效学特性方面，等量IU的rFSH-δ和rFSH-α比较，rFSH-δ清除率更低，半衰期更长，效力更高。这些特征使得rFSH-δ在体内保留时间更长，能够在相同剂量下更有效地提高雌二醇和抑制素B的水平，从而有效地募集更多卵泡发育^[4]。那么，新一代rFSH-δ在拮抗剂方案中患者的助孕结局如何？

图1.(A)健康妇女注射rFSH-δ或rFSH-α后血清FSH水平随时间的变化情况。每位妇女静脉单次给药225IU，之后皮下单次给药450IU。(B)健康妇女连续7天225IU/天rFSH-δ或rFSH-α皮下注射后血清FSH水平的变化。

图2.健康女性连续7天225IU/天rFSH-δ或rFSH-α 皮下注射后不同卵泡生长的计数。

图3.连续7天225IU/天rFSH-δ或rFSH-α后(A)抑制素B和(B)雌二醇的水平变化。（图1-3均来自^[4]）

全球多国和不同人群的III期临床RCT和真实世界研究中已验证新一代rFSH-δ在拮抗剂方案中安全有效。在欧洲人群中对比rFSH-α和新一代人源性rFSH-δ的临床III期研究（ESTHER-1）自^[5]，本研究首次针对基于AMH和体重进行个体化剂量rFSH-δ方案与rFSH-α传统给药方案在IVF/ICSI卵巢刺激中的有效性和安全性进行比较，为卵巢刺激的个体化给药提供重要的数据支持。研究发现，两组治疗在临床妊娠率、持续妊娠率、活产率方面疗效相当。值得关注的是，在卵巢反应和安全性方面，结果显示个体化剂量rFSH-δ组Gn总量（90.0 ± 25.3 ug）显著低于rFSH-α传统给药组（103.7 ± 33.6 ug）（P ＜0.001）。通过对AMH分层后分析，个体化剂量rFSH-δ组可以使更多患者达到目标卵巢反应（8-14个卵母细胞），减少卵巢低反应或卵巢过度反应的发生。个体化剂量rFSH-δ给药方案可以减少患者采取OHSS预防措施(P = 0.005)。此外，除了OHSS和OHSS预防干预措施外，两个治疗组间在其他不良反应事件方面无显著性差异。

2021年发表在Human Reproduction杂志上的GRAPE研究是一项在亚洲4个国家/地区开展的多中心、随机对照、平行、研究者设盲的III期临床试验，比较了个体化剂量rFSH-δ组和rFSH-α传统给药组在拮抗剂方案中的有效性和安全性^[6]。具体给药方式：个体化剂量rFSH-δ组基于AMH水平和体重，制定固定给药剂量(AMH < 15 pmol/L，≈2.1ng/ml：12 ug；AMH≥15 pmol/L：0.19-0.10 ug；最低每日给药剂量为6 ug，最高每日给药剂量为12 ug)；rFSH-α传统给药组：促排卵的前5天固定给予150 IU/天rFSH-α，随后根据个体卵巢反应可以进行剂量调整。结果发现，个体化剂量rFSH-δ组的临床妊娠率和持续妊娠率与rFSH-α传统给药组相当，活产率较rFSH-α显著提高（31.3% vs. 24.7%），估计平均差异6.4%[95% CI：0.9% ~ 11.9%]（P=0.023）。另一方面，与rFSH-α传统给药组相比，个体化剂量rFSH-δ组可以减少平均获卵数（P<0.001）(10.0 ±6.1 vs. 12.4±7.3)。亚组分析中，个体化剂量rFSH-δ组的潜在低反应患者(AMH<15 pmol/L，≈2.1ng/ml)平均多收获2枚卵子(9.6±5.3 vs. 7.6±3.5)，而在潜在高反应患者(AMH≥15 pmol/L，≈2.1ng/ml)中平均获卵数减少3枚(10.1±6.3 vs 13.8±7.5)。在AMH≥15 pmol/L（≈2.1ng/ml）的高反应患者中，个体化剂量rFSH-δ组显著降低OHSS的发生率(获卵数≥15个：20.2% vs 39.1%；获卵数≥20：6.7% vs 18.5%；P值均<0.001)。同时，与rFSH-α传统给药组(9.6%)相比，使用个体化剂量rFSH-δ组发生早期OHSS和/或早期 OHSS 预防性干预的发生率(5.0%)显著降低(P=0.004)。个体化剂量rFSH-δ组的Gn平均总使用剂量为77.5 ± 24.4ug，低于rFSH-α传统给药组的109.9 ± 32.9ug(1498±448 IU)(P<0.001)。

图4.不孕女性个体化剂量rFSH-δ方案和rFSH-α传统给药方案在总体人群和按年龄分层的活产率^[6]。

乔杰院士团队发表于2022年Randomized Controlled Trial杂志的一项随机、多中心研究，报道了个体化剂量rFSH-δ方案应用于中国人群拮抗剂方案的临床结局（GRAPE研究亚组分析）^[7]。研究发现，rFSH-α传统给药组和个体化剂量rFSH-δ组的持续妊娠率分别为31.0%和25.7%，平均疗效差异5.1%（95%CI：-1.3%-11.5%）。两组临床妊娠率（35.4% vs. 31.5%, P = 0.239）和活产率（31.0% vs. 25.5%, P = 0.101）无统计学差异。与rFSH-α传统给药组相比，采用个体化剂量rFSH-δ方案的潜在高反应人群（AMH≥15pmol/L，≈2.1ng/ml）可以减少平均获卵数（10.5±6.4 vs 13.9±7.8）。与此同时，个体化剂量rFSH-δ组具有更低的早期卵巢过度刺激综合征（OHSS）和/或预防性干预率（6.1% vs. 11.0%, P = 0.013）。总之，在中国女性中，与rFSH-α传统给药组相比，个体化剂量rFSH-δ组具有相似的疗效和更高的安全性。

图5.不孕女性个体化剂量rFSH-δ方案和rFSH-α传统给药方案治疗的妊娠结局百分比^[7]。

注：每个治疗组的比率按FAS中妇女的百分比计算。取卵率定义为女性至少有一个卵母细胞被取卵。移植率定义为接受胚胎移植的女性的百分比。β-hCG率定义为移植后2周血清β-hCG检测阳性的女性百分比。临床妊娠率定义为移植后5-6周至少有一个妊娠囊的妇女的百分比。活胎妊娠率定义为移植后至少有一个宫内妊娠囊有胎儿心脏的妇女的百分比。持续妊娠率定义为移植后10-11周内至少有一个子宫内存活胎儿的妇女的百分比。活产率定义为至少活产一个新生儿的妇女所占的百分比。出生后4周的活产率定义为出生后4周至少有一个活产新生儿的妇女的百分比。

rFSH-δ在拮抗剂方案中的有效应用，也在真实世界研究中得到验证。法国一项多中心前瞻性真实世界研究（DELTA）共纳入223例患者（平均年龄33.0±4.4岁，体重为65.7±11.8kg，中位（IQR）AMH为2.6 (1.5-4.0)ng/mL）^[8]。其中，193例患者（86.5%）为首次IVF/ICSI周期，30例（13.5%）为第二周期；而88.3%使用基于AMH和体重的个体化给药算法计算rFSH-δ给药剂量为起始剂量。90.3%患者应用拮抗剂方案。在基础卵泡数为11.3±6.8枚的女性患者中，46.1%女性获得8-14个卵母细胞，达到该公式计算的目标反应。77.6%患者进行新鲜移植，平均移植1.3±0.5枚，植入率36.0%。平均周期临床妊娠率35.0%，持续妊娠率29.6%。卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率2.2%（4例轻度，1例重度）；其中，仅1例报道药物副作用，33例患者(14.8%)进行早期OHSS预防性干预。