作者：梅雪飞 李莉 王海燕，北京大学第三医院生殖医学中心 国家妇产疾病临床医学研究中心辅助生殖教育部重点实验室，北京 100191 

通信作者：王海燕， Email： wangquan1991@sina.com

引用本文：梅雪飞,李莉,王海燕. 维生素D代谢异常与复发性流产发病机制的研究进展[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(08)：653-658.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20241102-00581.

摘要

复发性流产（RSA）是一种复杂的妊娠并发症，发病机制尚未完全阐明。近年来，维生素D作为一种重要的营养素，在妊娠中的作用受到了广泛关注。越来越多的研究显示，RSA与维生素D代谢异常相关。本文概述了维生素D的代谢过程及其在妊娠期间的变化，从免疫调节、胰岛素代谢和滋养细胞功能3个层面系统梳理维生素D代谢异常在RSA发病机制的作用；尤其是在免疫调节方面，从外周血、子宫内膜和基因调控3个维度深入阐述，旨在为RSA发病机制的研究提供新的视角，也为预防和治疗RSA提供了潜在的靶点。目前的观点认为，维生素D在免疫调节、胰岛素代谢以及滋养细胞功能中发挥着关键作用，维生素D对母亲免疫系统有调节作用，并影响胰岛素抵抗以及滋养细胞的侵袭能力，这些功能均与妊娠的成功维持密切相关。尽管维生素D与RSA之间的关系已经得到了一些研究的支持，但仍有许多未知的领域需要进一步探索。

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指两次及以上妊娠24周之前的妊娠失败 ^{［ 1 ］} ，影响1%~5%的育龄期夫妇，给其带来了深重的身体创伤和心理压力 ^{［ 2 ］} 。尽管已知染色体异常、凝血功能障碍、内分泌失调、子宫解剖结构异常和自身免疫性疾病等明确因素，能解释约60%的RSA病例，但仍有约40%的RSA病例原因不明，称为原因不明RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA） ^{［ 3 , 4 ］} ；需要通过进一步的研究来阐明RSA复杂的发病机制，并开发更有效的治疗方法，以帮助遭受RSA困扰的夫妇。目前，越来越多的研究指出，URSA与自身免疫、免疫调节异常、内分泌紊乱等密切相关 ^{［ 4 , 5 ］} ，被认为是一个多阶段的复杂过程，受多种代谢变化的影响 ^{［ 5 ］} ，包括维生素D代谢 ^{［ 6 ］} 。

维生素D是一种对人体至关重要的脂溶性维生素 ^{［ 7 ］} 。研究已经证明，维生素D在妊娠期间扮演着关键角色，并与RSA、子痫前期 ^{［ 8 ］} 、妊娠期糖尿病 ^{［ 9 ］} 等多种妊娠相关疾病及其结局密切相关 ^{［ 10 ］} 。一些研究指出，在RSA患者中，维生素D缺乏的比例较高（47.4%），这可能与妊娠期间的免疫功能有关 ^{［ 11 ］} ，但具体的机制仍需进一步探究。此外，也有研究发现，在母胎界面存在维生素D代谢通路中的关键蛋白维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP） ^{［ 12 ］} 和酶 ^{［ 13 ］} 的异常表达。因此，RSA可能不仅与维生素D本身相关，还可能涉及维生素D代谢途径中关键蛋白质和酶的表达及其活性的调控。这些成分的变化可能会影响维生素D的代谢和功能，进而影响妊娠的维持和结局。本文旨在综述当前的研究成果，详细探讨维生素D及代谢相关物质在RSA中的潜在作用机制，包括维生素D及代谢相关物质对免疫功能的调节、对胰岛素代谢的影响，以及对滋养细胞侵袭能力的作用，并评估其作为预防和治疗策略的可能性，为未来的研究方向和临床应用提供参考。

一、维生素D代谢过程

维生素D的代谢过程涉及多器官协同作用。人体80%~90%的维生素D3通过皮肤经紫外线B（波长290~315 nm）照射，由7-脱氢胆固醇（7-DHC）转化生成，其余来源于饮食（如鱼类）或植物性食物中的维生素D2。维生素D在血液中主要与VDBP结合运输 ^{［ 14 ］} 。在肝脏中，维生素D经25-羟化酶（即CYP2R1）转化为25-（OH）D，成为主要的循环形式；随后肾脏通过1α-羟化酶（即CYP27B1）将其进一步活化成1，25-（OH）₂D（即骨化三醇），此为调节钙磷代谢的关键活性物质。维生素D的过量活性产物则通过24-羟化酶（即CYP24A1）降解为无活性的24，25-（OH）₂D等排出体外。1，25-（OH）₂D通过与靶组织中的维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合，调控基因转录，影响钙磷代谢及其他生理功能。

二、维生素D正常水平及妊娠期间维生素D代谢的变化

在妊娠期，对孕妇血清中25-（OH）D水平的评估是至关重要的，这不仅有助于保持孕妇自身的健康，而且也会对胎儿和新生儿的维生素D状态产生积极影响。研究表明，补充维生素D可以改善母亲的维生素D状态，并支持胎儿的发育，因为25-（OH）D能够通过胎盘进入胎儿体内。根据美国内分泌学会的标准，25-（OH）D水平<50 nmol/L（即20 ng/ml）被定义为维生素D缺乏，50~75 nmol/L则被定义为维生素D不足，而维生素D充足则是指≥75 nmol/L（即30 ng/ml） ^{［ 15 ］} 。

妊娠期间维生素D代谢呈现动态变化，与母儿健康密切关联。血清总25-（OH）D水平在妊娠中期较妊娠早期显著升高22%，但妊娠晚期游离25-（OH）D水平下降，可能与VDBP水平增加40%~50%相关 ^{［ 16 ］} 。活性形式的1，25-（OH） ₂D在孕12周时已超过非孕状态2倍，随后持续升高至非孕状态下可能引发高钙血症的水平（2~3倍），其水平与25-（OH）D水平呈正相关性增强，这说明，妊娠期维生素D活性代谢更依赖于前体储备 ^{［ 16 ］} 。胎盘虽可局部合成1，25-（OH） ₂D，但对其循环水平的贡献有限。值得注意的是，脐血25-（OH）D水平仅为母体水平的50%~80% ^{［ 17 ］} ，凸显母体维生素D状态对胎儿发育的关键作用。维生素D的这些代谢变化不仅调节钙稳态，更通过炎症、免疫平衡（如胎盘巨噬细胞活化 ^{［ 18 ］} ）和胰岛素代谢等途径影响妊娠结局。维生素D代谢网络的精确调控对维持正常妊娠具有生物学必要性，其异常可能成为RSA的潜在病理生理环节。

三、维生素D代谢与RSA

维生素D在维持孕期健康中起着重要作用。近年来的研究表明，RSA患者血清中25-（OH）D水平显著低于正常孕妇，且维生素D缺乏与流产的发生风险密切相关。2022年的一项荟萃分析显示，维生素D缺乏与流产风险显著相关（ OR=1.94，95% CI为1.25~3.02）：与维生素D充足组的流产风险相比，维生素D不足组显著增加（ OR=1.60，95% CI为1.11~2.30） ^{［ 19 ］} 。研究发现，RSA患者的胎盘组织中CYP27B1蛋白表达显著下调 ^{［ 20 ］} ，且绒毛膜绒毛和蜕膜中VDR的表达明显降低 ^{［ 21 ］} ，这些提示，维生素D的代谢通路异常可能在RSA的发生中起到关键作用。值得注意的是，妊娠期间补充维生素D（>400 U/d）有助于改善母亲健康，降低胰岛素抵抗等，并且能够显著减少不良妊娠结局，包括降低胎儿或新生儿死亡率（ RR=0.690，95% CI为0.482~0.985） ^{［ 22 ］} 。因此，补充维生素D可能是改善RSA患者妊娠结局的有效策略之一；维生素D代谢异常可能与免疫功能失调、胰岛素代谢异常等有关，进而导致RSA。

1. 免疫功能：RSA患者中维生素D的免疫调节作用逐渐受到研究者的关注。现有的研究表明，RSA患者中维生素D缺乏和不足的现象可能与免疫功能紊乱紧密相关，特别是，较低的维生素D水平与外周血中B淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞数量的异常增多有关，而这些细胞在RSA患者的体内通常表现出过度的活性和导致炎症反应。此外，维生素D对子宫内膜及母胎界面的作用也凸显了其在调节局部免疫环境和促进胚胎种植中的重要作用。从基因层面看，维生素D代谢异常相关基因的调控进一步揭示了RSA的发病机制。以下将从外周血、子宫内膜或母胎界面以及基因3个层面详细探讨RSA群体中维生素D代谢免疫异常的作用机制。

（1）外周血免疫异常：在探讨RSA中维生素D水平与免疫相关变化的研究中，多项研究揭示了外周血中维生素D缺乏和不足与多种免疫参数异常变化之间的密切关系。Du等 ^{［ 23 ］} 2024年的研究发现，在维生素D缺乏的RSA患者中，NK细胞的细胞毒性增加，而调节性T淋巴细胞（Treg）的数量减少，这表明，免疫系统的自然免疫和调节机制均受到影响。多项研究也证实了这一现象，低维生素D水平的RSA患者表现出更高的B淋巴细胞和NK细胞的百分比及其细胞毒性 ^{［ 24 , 25 ］} 。这些细胞在抗病原体防御及免疫监视中发挥着关键作用，其活性的异常可能导致免疫耐受的降低，从而增加流产的风险。Treg/辅助性T淋巴细胞17（Th17）细胞平衡发挥着维持免疫稳态的双向调节功能，Treg细胞通过分泌白细胞介素（IL）10和转化生长因子β（TGF-β）等抑制性细胞因子维持免疫耐受，而Th17细胞通过产生IL-17等促炎因子参与炎症防御。Treg/Th17动态平衡对妊娠免疫耐受至关重要。Ji等 ^{［ 26 ］} 的研究进一步阐明了维生素D与Treg/Th17细胞平衡之间的关系，其发现RSA患者中Treg/Th17比值降低，与维生素D缺乏相关，且维生素D的补充可使RSA患者Treg/Th17比值显著增加。

在炎症反应方面，Chen等 ^{［ 27 ］} 的研究发现，维生素D缺乏可能通过增强炎症细胞因子的表达而影响妊娠结局。具体而言，维生素D缺乏和不足的RSA患者中表达促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF-α）的Th细胞较多，这可能说明，维生素D在调节炎症反应中起着关键作用。这种炎症状态的持续可能导致胚胎植入后的不稳定，从而增加流产的风险。Abdollahi等 ^{［ 28 ］} 的研究则显示，维生素D不足的妇女中，促炎的T淋巴细胞（如Th17细胞）及其产生的炎症因子显著增加，进一步证实了维生素D对炎症调控的重要性。Yue等 ^{［ 29 ］} 在2024年的研究中也观察到，血清25-（OH）D水平与促炎细胞因子IL-17和干扰素γ（IFN-γ）呈负相关，而与抗炎细胞因子IL-10呈正相关，这些表明，维生素D通过调节这些关键的免疫介质来维持免疫炎症反应的平衡。

这些研究共同指出，维生素D缺乏和不足可能是导致RSA的重要因素，其机制涉及免疫调节失衡和炎症反应的加剧。这一发现为RSA的预防和治疗策略提供了潜在的靶点，即通过补充维生素D来调节免疫反应和减轻炎症，可能有助于降低RSA的发生风险。这些研究不仅展示了维生素D在免疫调节中的重要作用，也为进一步的研究和临床应用提供了重要的理论基础。

（2）子宫内膜或母胎界面免疫异常：针对RSA患者的子宫内膜和母胎界面的维生素D代谢以及该局部组织对维生素D反应能力的研究，揭示了多个关键的生物化学和分子水平的变化。这些变化不仅凸显了维生素D的作用机制，还揭示了RSA患者在维生素D代谢及对维生素D反应能力方面的特异性差异。

Tavakoli等 ^{［ 30 ］} 的研究发现，在未经1，25-（OH） ₂D处理的RSA患者子宫内膜细胞中，IFN-γ的产生较多，而IFN-γ是一种主要的促炎细胞因子；然而，经1，25-（OH） ₂D处理后，这些细胞中的IFN-γ水平显著减少；这表明，维生素D可能在调节炎症反应中发挥积极作用。该课题组的后续研究进一步验证了这一观点，结果显示，RSA组与健康对照组在VDR、1α-羟化酶（CYP27B1）和24-羟化酶（CYP24A1）的表达上并无显著差异 ^{［ 31 ］} 。Yan等 ^{［ 21 ］} 研究发现，在RSA患者中观察到绒毛膜绒毛和蜕膜中VDR的表达显著降低，这可能提示早期妊娠丢失与维生素D代谢稳态的破坏有关。Wang等 ^{［ 20 ］} 的研究与此相辅相成，他们发现，RSA组的绒毛组织和蜕膜组织中CYP27B1 mRNA和蛋白水平显著降低，这提示，CYP27B1在母胎界面1，25-（OH） ₂D的表达调节中可能起到重要作用。IL-23可促进Th17细胞分化并增强IL-17的分泌，而Treg细胞则抑制Th17细胞的反应以维持免疫耐受。Li等 ^{［ 32 ］} 的研究进一步强调了RSA患者蜕膜组织中25-（OH）D和VDR表达显著降低的同时，IL-17和IL-23水平显著升高的现象。这表明，维生素D缺乏和不足可能通过影响Treg/Th17平衡来促进炎症反应，从而与RSA的发病机制相关联。

综上，RSA患者在子宫内膜和母胎界面的维生素D代谢和对维生素D反应机制中存在特定的异常变化，例如VDR的表达减少和CYP27B1活性的降低，这些变化可导致维生素D代谢的不平衡，进而影响胚胎种植和妊娠维持的免疫环境。这些发现不仅提供了RSA病理生理机制的新见解，也为预防和治疗RSA提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。

（3）基因调控异常：在探究RSA的遗传学基础时，研究者特别关注了维生素D及其受体VDR基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）对RSA的影响。这些研究揭示了维生素D在维持妊娠期免疫平衡和促进胚胎植入中发挥的关键作用，并指出某些特定的VDR基因变异可能与RSA发生风险增加相关。

Barišić等 ^{［ 33 ］} 的研究集中评估了母亲VDR基因的SNP（特别是FokI rs222857、Cdx2 rs11568820和Taq1 rs731236）与RSA发生风险之间的关系，结果显示，FokI rs222857多态性的CC基因型和C等位基因在RSA患者中的频率较高，这一特定基因型可能与RSA发生风险增加有关。Abdollahi等 ^{［ 34 ］} 的研究观察了1，25-（OH） ₂D对URSA患者外周血中Treg及Th17的影响，结果发现，1，25-（OH） ₂D可以显著提高URSA患者中FOXP3基因的表达，其是Treg细胞的关键转录因子，这表明，维生素D可能对免疫调节产生积极影响。Tafti等 ^{［ 35 ］} 评估了RSA患者的FOXP3基因表达及血清维生素D水平，结果发现，尽管RSA患者中FOXP3 mRNA水平较高，但其与维生素D水平的相关性并不显著，维生素D可能通过其他机制而非直接通过FOXP3而发挥作用。Wolski等 ^{［ 36 ］} 对波兰育龄期妇女进行的研究发现，VDR基因的BsmI rs1544410多态性与RSA的关系显著，GG基因型较少，而GA和AA基因型则较多见于有RSA病史的患者，此外，TTGT单倍型在对照组中更常见，与RSA发生呈负相关。

这些研究结果，一方面强调了VDR基因的特定多态性可能影响维生素D的生物活性及其在妊娠中的免疫调节功能，另一方面也凸显了维生素D水平和VDR表达在维持妊娠期稳态中的重要性。综合这些发现可以认为，调节维生素D水平和了解其与遗传因素的相互作用对于预防和治疗RSA具有潜在的重要性。

2. 胰岛素代谢：在研究RSA的病因时，证据表明，胰岛素抵抗可能在其中扮演着关键角色。Celik等 ^{［ 37 ］} 在2011年的研究发现，与健康对照组相比，RSA组患者表现出显著高的胰岛素抵抗，这通过比较两组的空腹血糖、空腹胰岛素水平及稳态模型评估法计算的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）得到了证实，从而表明，胰岛素抵抗可能在RSA的发病机制中起到重要作用。Alghamdi和Alotaibi ^{［ 38 ］} 在2023年的研究中进一步确认了胰岛素抵抗与URSA之间的显著相关性，他们观察到RSA患者的胰岛素抵抗指标，包括空腹胰岛素水平和HOMA-IR值，均显著高于健康对照组。Chen等 ^{［ 39 ］} 在2024年的研究中通过蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析发现，胰岛素/环磷酸腺苷（cAMP）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在RSA患者子宫内膜中的异常，进一步支持了胰岛素抵抗与RSA之间的关联，该研究的结果表明，胰岛素信号通路的异常可能通过影响子宫内膜的功能，特别是蜕膜化过程，进而影响胚胎种植和妊娠维持，从而导致RSA。

在维生素D与胰岛素代谢的关系方面，研究已经表明，维生素D对胰岛素敏感性和β细胞功能有显著影响。Chiu等 ^{［ 40 ］} 的研究表明，25-（OH）D水平与胰岛素敏感性呈正相关，而与第一时相（快速初始分泌）和第二时相（持续延迟分泌）胰岛素分泌呈负相关；此外，维生素D缺乏与胰岛素抵抗和代谢综合征的发生风险增加相关；这表明，维生素D在维持正常胰岛素代谢方面发挥着重要作用。Nazarian等 ^{［ 41 ］} 在2011年的研究中发现，高剂量的维生素D3补充能改善空腹血糖受损者的胰岛素敏感性，这提示，维生素D可能通过改善胰岛素敏感性来预防或延缓糖尿病的发生。D′Ippolito等 ^{［ 42 ］} 探讨了RSA患者胰岛素抵抗与维生素D水平之间的相关性，结果发现，随着空腹胰岛素水平的升高，维生素D水平显著下降，同时HOMA-IR和胰岛素曲线下面积（AUC-Ins）显著增加。这些表明，维生素D缺乏可能通过加重胰岛素抵抗的程度，进一步影响胚胎种植和妊娠维持，可能在RSA的发生中扮演着重要角色。

胰岛素抵抗和维生素D在RSA的研究中均显示出显著的关联性。维生素D缺乏可能通过影响胰岛素代谢，进一步加剧胰岛素抵抗，从而影响妊娠的维持。未来的研究应深入探讨维生素D对胰岛素代谢和RSA的潜在影响，以便为RSA的预防和治疗提供更为精准的策略。

3. 影响滋养细胞侵袭能力：在RSA的研究领域，胎盘中VDBP的异常高表达与胚胎种植和胎盘发育异常之间的关系受到了关注。VDBP不仅参与维生素D的转运，还在胎盘细胞骨架的稳定性和调节中扮演着关键角色。VDBP通过与单体球状肌动蛋白（G-actin）结合，形成复合物，防止G-actin聚合成丝状肌动蛋白（F-actin），而F-actin的聚合是细胞运动的关键步骤 ^{［ 43 ］} 。妊娠早期，血VDBP的水平升高，但其对母亲和胎儿健康的确切影响尚未完全阐明。研究表明，VDBP的缺乏或功能受损可能会影响滋养细胞的侵袭能力，这与细胞内肌动蛋白的变化及细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化水平相关 ^{［ 44 ］} 。Gharesi-Fard等 ^{［ 45 ］} 的研究指出，与正常胎盘相比，URSA患者的胎盘中VDBP和β-肌动蛋白的表达显著增加。这表明，VDBP可能在调节胎盘细胞骨架稳定性和肌动蛋白动态平衡方面发挥着重要作用，并可能与胎盘相关疾病的发生机制有关。这些发现提示，VDBP的异常高表达可能通过过度抑制G-actin向F-actin的转化，削弱滋养细胞的侵袭能力，从而影响胎盘形成，与RSA的发病机制相关。因此，血清VDBP水平及其与肌动蛋白的相互作用在滋养细胞侵袭过程中可能扮演着关键角色，并可能与RSA的发生风险密切相关。

四、总结与展望

在探讨RSA这一复杂的妊娠并发症时，维生素D作为一个新的研究方向，正逐渐显露其重要性。维生素D，这种传统上与骨骼健康相关的营养素，现在被认为在免疫调节、胰岛素代谢以及滋养细胞功能中发挥着关键作用，这些功能均与妊娠的成功维持密切相关。本文综合了现有的研究成果，揭示了维生素D缺乏与RSA之间的潜在联系，并提出了维生素D可能通过多种机制影响妊娠：一是维生素D对母亲免疫系统的调节作用，二是维生素D在胰岛素代谢中的影响，三是维生素D对滋养细胞侵袭能力的作用。这些发现不仅为探讨RSA的病理生理机制提供了新的视角，也为未来的预防和治疗策略提供了可能的靶点。

尽管维生素D与RSA之间的关系已经得到了一些研究的支持，但仍有许多未知的领域需要进一步探索。未来的研究应当着眼于以下几个方面，首先，需要开展更多大样本量、多中心的临床研究来验证现有的发现，并进一步明确维生素D与RSA之间的因果关系；其次，维生素D对免疫和代谢途径的具体影响机制仍需深入研究，这可能涉及到维生素D与特定类型细胞的相互作用，以及维生素D如何影响基因表达和信号传导通路；此外，考虑到维生素D水平的个体差异，探索个体遗传背景对维生素D代谢和作用的影响也具有重要意义。

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