选自：中华妇产科杂志2025年6月第60卷第6期

作者：余文念¹ 潘思怡¹ 王聪² 黄振东² 王湘炼¹ 朱姝¹ 丁琰¹ 王秀丽¹ 

1南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院妇科，南京 210029；

2南京医科大学第一 附属医院 江苏省人民医院病理科，南京 210029

通信作者：王秀丽， Email： xiuli_2266@163.com

引用本文：余文念,潘思怡,王聪,等. 延胡索酸水合酶缺失型子宫平滑肌瘤117例临床病理特征及预后分析[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(06)：450-460.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20250205-00040

摘  要

目的  探讨延胡索酸水合酶缺失型子宫平滑肌瘤（FH-dUL）的临床病理特征及预后情况。

方法  收集2020年1月至2024年12月南京医科大学第一附属医院经手术病理检查及免疫组化检测诊断的117例FH-dUL患者（FH-dUL组）的临床病理资料及随访资料，以同期经免疫组化检测证实为非FH-dUL的130例普通型子宫肌瘤患者（普通肌瘤组）作为对照，比较两组患者的临床病理特征及影像学特征的差异，并随访FH-dUL患者的复发情况、生育结局及FH基因胚系突变患者的肾细胞癌发生情况。

结果 （1）临床病理特征比较：117例FH-dUL组患者的中位年龄、首次发现子宫肌瘤的中位年龄（35、29岁）均显著早于普通肌瘤组（41、36岁； P均<0.01）；FH-dUL组患者的子宫肌瘤剔除术史、多发性肌瘤发生率、肌瘤血流评分、盆腔磁共振成像检查弥散加权成像序列扩散受限比例、常见病理特征（包括鹿角状血管、奇异核、胞质嗜酸小球、核周透明晕、细胞异型性）的发生率均明显高于普通肌瘤组（ P均<0.05）。30例进行基因检测的FH-dUL患者中，18例（60.0%）存在FH基因突变，包括9例胚系突变、3例体系突变、6例无法明确变异来源的突变。9例FH基因胚系突变患者中，2例（2/9）患者发生肾细胞癌。（2）复发情况及影响因素分析：FH-dUL组患者的中位随访时间为20个月，肌瘤剔除术后随访时间满3个月者56例，其中22例复发，复发率为39.3%（22/56）；普通肌瘤组患者的中位随访时间为18个月，肌瘤剔除术后随访时间满3个月者55例，其中12例复发，复发率为21.8%（12/55）；两组复发率比较，差异有统计学意义（ P=0.046）。多因素二元logistic回归分析显示，多发性子宫肌瘤（ OR=10.709，95% CI为1.354~84.683； P=0.025）、富于细胞性子宫平滑肌瘤（ OR=9.489，95% CI为1.740~51.755； P=0.009）均是影响FH-dUL患者肌瘤剔除术后复发的独立危险因素。（3）生育结局：66例行肌瘤剔除术的FH-dUL患者中，16例有生育意愿，随访期间仅有2例（2/16）完成了生育计划。

结论  临床病理特征及影像学特征有助于鉴别FH-dUL与普通型子宫肌瘤，但缺乏特异性，FH-dUL的诊断依据免疫组化检测。FH-dUL肌瘤剔除术后复发率高，多发性子宫肌瘤和富于细胞性子宫平滑肌瘤是影响FH-dUL复发的独立危险因素。对FH-dUL患者术后进行基因检测、遗传咨询、药物治疗预防复发、生育力指导和长期全程管理至关重要。

讨论

一、FH-dUL的临床特征

FH-dUL罕见，占全部子宫平滑肌瘤的0.4%~1.6% ^{［ 1 , 2 ］} 。Miettinen等 ^{［ 8 ］} 对1 583例子宫平滑肌瘤患者进行FH蛋白的免疫组化检测，其中FH-dUL占5.4%（86/1 583）。Zhang等 ^{［ 14 ］} 回顾性分析了<40岁的300例子宫平滑肌瘤患者进行的FH和2SC蛋白的免疫组化检测结果，显示FH-dUL占所有子宫平滑肌瘤的7.0%（21/300），FH-dUL在不同病理类型子宫平滑肌瘤中的发生率从高到低依次为具有奇异核的肌瘤（3/5）、子宫平滑肌肉瘤（1/2）、CUL（2/6）、普通型子宫肌瘤（5.3%，15/285）。本研究中，2020年1月至2024年12月在本院经手术病理检查证实为子宫肌瘤的患者8 819例，经免疫组化检测诊断为FH-dUL者117例，FH-dUL的发生率为1.33%（117/8 819）。与既往研究相比，本院FH-dUL发生率偏低的原因可能在于本院病理科仅针对形态学异常的子宫肌瘤进行FH蛋白的免疫组化检测，并未常规对所有的肌瘤标本进行免疫组化检测所致。

本研究中，FH-dUL患者的中位年龄为35岁，首次发现子宫肌瘤的中位年龄为29岁，较普通型子宫肌瘤患者确诊和首次发现子宫肌瘤的年龄分别提前了6和7年；57.3%（67/117）的FH-dUL患者有临床症状，其临床症状与普通型子宫肌瘤相似，常见症状依次为异常子宫出血、肌瘤压迫症状和下腹坠胀感；32.5%的FH-dUL患者既往有子宫肌瘤剔除术史，显著高于普通肌瘤组（13.1%； P<0.001）。Miettinen等 ^{［ 8 ］} 报道的86例FH-dUL患者的平均年龄为38岁。王小熙等 ^{［ 7 ］} 对80例FH-dUL患者的研究发现，其平均年龄为36.0岁，60%以上的患者有临床症状且肌瘤多发、体积大（中位最大径为70 mm）。Zhang等 ^{［ 14 ］} 的研究显示，FH-dUL患者的平均年龄是30.6岁，81.0%患者的肌瘤为多发性。上述研究结果与本研究相似。

二、FH-dUL的病理特征及基因检测分析

2020年WHO女性生殖器官肿瘤分类 ^{［ 4 ］} 描述了FH-dUL的典型形态特征：细胞密集，有时呈CUL的形态，多见鹿角状血管，而奇异核、胞质嗜酸小球、肺泡样水肿以及嗜酸性核仁伴核周透明晕仅局灶出现或不出现。Li等 ^{［ 15 ］} 报道，FH-dUL常见的形态特征包括鹿角状血管（87%）、奇异核（81%）、肺泡样水肿（65%）、核周透明晕（65%）、细胞质内或外嗜酸小球（56%）以及链状分布的平滑肌细胞（52%）。本研究的117例FH-dUL患者中，106例（90.6%）鹿角状血管、96例（82.1%）奇异核、72例（61.5%）胞质嗜酸小球、87例（74.4%）核周透明晕，与既往研究结果相似；免疫组化检测显示，106例FH蛋白阴性，11例FH蛋白阳性且2SC蛋白弥漫阳性；其中30例患者自愿接受了基因检测，结果显示，18例（60.0%）存在FH基因突变，包括9例胚系突变、3例体系突变以及6例无法明确变异来源的突变，9例FH基因胚系突变患者中，2例（2/9）发生肾细胞癌。多数FH-dUL患者在免疫组化检测确诊后拒绝进一步的基因检测，原因之一是其不能接受基因检测的价格，原因之二是多数患者认为基因检测不能改变既成的事实，如果明确为胚系突变，其一生都将生活在罹患肾细胞癌的忧惧中。说明，目前针对FH-dUL的科普宣传，尤其是基因检测的必要性及肾细胞癌的早筛早治还不到位。

通过FH基因致病突变检测可确诊HLRCC综合征 ^{［ 4 ］} 。本研究的9例FH基因胚系突变HLRCC综合征患者中，2例已进展为肾细胞癌。这2例HLRCC综合征患者的子宫肌瘤具有以下重要临床特征：（1）早发性（确诊年龄<35岁）；（2）多发性（子宫肌瘤均>15个）；（3）显著家族聚集现象。值得注意的是，这2例患者的肾细胞癌诊断均存在明显延迟，其中1例患者在29岁行左肾切除术时被误诊为“非典型肾囊肿”，直至2年后因FH-dUL行基因检测才确诊FH基因胚系突变，经多学科团队会诊后修正为肾细胞癌；另1例患者在34岁行子宫肌瘤手术时未行FH、2SC蛋白的免疫组化检测，导致4年后才确诊FH-dRCC。Martínek等 ^{［ 16 ］} 的研究提出，年龄<30岁患者的多发性平滑肌瘤（>7个）是提示HLRCC综合征的一个高特异性临床特征。提示，虽然FH-dUL通常早于FH-dRCC发生，但对年轻（年龄<35岁）的多发性子宫肌瘤（>15个）患者，即使无明确肾脏病变，也应常规进行FH、2SC蛋白的免疫组化检测及基因筛查，特别是具有家族史者，早期分子诊断可加强HLRCC综合征的监测和管理。现有的研究数据显示，FH-dUL患者中FH基因胚系突变的发生率存在差异。Popp等 ^{［ 17 ］} 通过生物信息学分析预测其发生率为2.7%~13.9%；而本研究中30例接受基因检测的FH-dUL患者FH基因胚系突变检出率达30.0%（9/30）。这一差异可能源于以下因素：首先，本研究未对所有免疫组化检测诊断的FH-dUL患者进行系统性基因检测，样本代表性受限；其次，临床实践中更倾向对具有家族聚集性子宫肌瘤或肾细胞癌等高危特征的患者进行基因检测，导致选择偏倚。然而，鉴于HLRCC综合征相关肾细胞癌具有高度侵袭性和不良预后的特征，早期识别FH-dUL患者对发现HLRCC综合征高危人群可提供重要线索 ^{［ 18 ］} 。

三、FH-dUL的复发情况分析

本研究中，术前盆腔超声检查显示FH-dUL组多发性肌瘤的比例显著高于普通肌瘤组（分别为70.9%、56.9%； P=0.022），肌瘤血流评分也显著高于普通肌瘤组（ P=0.035）；FH-dUL组患者盆腔MRI检查显示DWI序列扩散受限的比例显著高于普通肌瘤组（分别为75.4%、55.9%； P=0.028）；行肌瘤剔除术患者中，随访期内FH-dUL组肌瘤复发率显著高于普通肌瘤组（分别为39.3%、21.8%； P=0.046），而两组行子宫切除术患者随访期间均未发现肌瘤复发。本研究还发现，多发性肌瘤和CUL是FH-dUL患者肌瘤剔除术后复发的独立危险因素（ P值分别为0.025、0.009）。尽管在随访期间发现的FH-dUL患者肌瘤剔除术后复发均为子宫体肌瘤复发，但国内、外已有学者报道FH-dUL术后可出现子宫以外的盆腹腔及远处转移。Wang等 ^{［ 19 ］} 报道了1例35岁患者，5年前因CUL接受腹腔镜子宫肌瘤剔除术，术后出现反复腹痛2年，影像学检查提示盆腹腔多个囊实性包块，这些包块在正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）-CT检查图像上显示出强烈的氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取，手术后病理检查显示盆腹腔肿块为播散型FH-dUL。Yin等 ^{［ 20 ］} 报道了2例分别在肌瘤剔除术和子宫切除术后出现远处转移的FH-dUL患者，其中1例患者发生全身多器官转移，包括双肺、左肾、肝周、左颧骨、双侧颈部、双侧竖脊肌、腰大肌、胸腹肌和肋间隙。因此，FH-dUL无论是行肌瘤剔除术，还是行子宫次全切除或子宫全切除术，术后都需要定期随访，并重视盆腹腔及肺部的影像学监测。

四、FH-dUL患者的生育情况分析

本研究对66例FH-dUL肌瘤剔除术患者进行生育情况随访，结果显示，16例有生育意愿的患者中，仅有2例成功自然受孕并经剖宫产术足月分娩，1例处于自然备孕阶段，1例因系统性红斑狼疮需免疫抑制治疗暂缓备孕，2例因不孕症于本院生殖中心接受辅助生殖技术治疗，余10例尚处于术后推荐的严格避孕期内。提示，FH-dUL患者在接受肌瘤剔除术后生育率（2/16）较低，多数患者的生育需求尚未得到满足，凸显了这类患者生育力保留面临的严峻挑战。本研究及既往文献报道均显示，FH-dUL患者存在明显的生育力丧失风险。本研究中，4例年轻未生育患者因病情进展最终接受了子宫切除术；Wheeler等 ^{［ 21 ］} 也报道了1例33岁未生育的FH-dUL患者，行2次子宫肌瘤剔除（单次肌瘤剔除数最高达58个）术后仍复发并伴严重贫血，最终行子宫全切除术。由此可见，FH-dUL患者在年轻时就有因病情严重行子宫切除而丧失生育力的风险。

多数FH-dUL患者肌瘤剔除术后在完成了规定的严格避孕期限后并未表现出对于婚育的迫切需求。分析原因在于：（1）随着经济社会的发展，年轻一代的婚育观发生改变，倾向于晚婚、晚育、少育。（2）妇科医师在患者诊治过程中未能充分强调FH-dUL的高复发率和对生育力的影响，导致FH-dUL患者对于生育问题缺乏足够的认识和规划。（3）妇科医师在FH-dUL患者术后未酌情给予预防肌瘤复发的措施，如GnRH-a或选择性孕激素受体抑制剂的使用等。我国2023年的专家共识 ^{［ 2 ］} 推荐，应协助未生育的FH-dUL患者尽早完成生育，无生育需求者建议行子宫切除术，这既强调了对FH-dUL患者生育力的重视，也强调了FH-dUL病情对生育力的负面影响。

综上，FH-dUL患者的年龄和首次发现肌瘤的年龄均明显早于普通型肌瘤患者，FH-dUL患者行肌瘤剔除术后复发率高，肌瘤剔除手术次数增加，部分患者在年轻未生育时就需面对行子宫切除术的可能。CUL和多发性子宫肌瘤是预测FH-dUL患者肌瘤剔除术后复发的独立危险因素。FH-dUL患者肌瘤剔除术后的生育力低下，FH基因胚系突变可导致HLRCC综合征。因此，在临床诊治中，妇科医师需与病理科及影像科医师积极沟通，提高FH-dUL的诊断率，对FH-dUL确诊患者进行科普宣教和生育计划指导，提高其FH基因检测率，并对FH基因胚系突变患者的家族进行遗传咨询，及早筛查和诊治HLRCC综合征相关肾细胞癌，同时重视FH-dUL患者的长期随访及全程管理。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 余文念：收集整理数据、统计学分析、论文撰写；潘思怡、王湘炼：收集整理数据、统计学分析；王聪、黄振东：病理诊断；朱姝、丁琰：临床病例收集、研究指导；王秀丽：研究设计、病例收集、论文修改、经费支持

转载：妇产科空间微信公众号