作者：于萍¹  管祎琪¹ 王玉湘² 吴郁¹ 梁华茂¹ 郭红燕¹ 

1北京大学第三医院妇产科， 北京 100191；2北京大学医学部基础医学院病理系 北京大学第三医院病理科， 北京 100191 

通信作者：郭红燕， Email：bysyghy@163.com

引用本文：于萍,管祎琪,王玉湘,等. 子宫颈浸润性复层产黏液性癌2例[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(07)：562-565.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20250426-00175

子宫颈浸润性复层产黏液性癌（ISMC）是一种女性生殖系统特殊而少见、主要依赖病理检查诊断的恶性肿瘤，其常见临床表现为接触性出血及阴道不规则流血。子宫颈ISMC具有侵袭性生物学行为，恶性程度高；多为中~低分化、Silva C型；具有淋巴脉管浸润、淋巴结转移、预后差的特点，可考虑结合细胞程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗以期得到更好的治疗效果。本文报道的2例子宫颈ISMC患者，经活检组织病理学检查确诊后行手术治疗，通过多学科团队讨论为患者制定后续治疗方案，规律随访34个月，2例患者均未复发、预后良好。本文结合文献复习，旨在提高临床和病理科医师对子宫颈ISMC的认识，有助于本病的规范诊治。

例1 患者43岁，因间断出现性交后阴道流血1个月余，于2022年7月21日在本院就诊。行液基薄层细胞学检查提示：低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）；人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）分型检测显示，HPV 18、51型阳性。阴道镜活检后病理检查提示：子宫颈4、8、12点处HPV感染相关性腺鳞癌，绝大部分为中~低分化腺癌（复层产黏液亚型； 图1A ， 2A ），少量为非角化型鳞癌。妇科检查：子宫颈糜烂、后唇略糟脆；子宫前位、正常大小、质中，活动度好，无压痛；双侧附件区未及明显异常；两侧宫旁组织未触及异常，双侧主韧带、宫骶韧带未触及增粗，直肠子宫陷凹未触及结节。考虑：子宫颈腺鳞癌Ⅰb2期可能。遂行改良的机器人系统辅助下子宫广泛性切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫术。术后病理检查提示：HPV感染相关性子宫颈腺癌，为浸润性复层产黏液性癌（invasive stratified mucin-producing carcinoma，ISMC）亚型，Silva C型（ 图1B ， 2B ），浸润最深处位于子宫颈7点，深度约5 mm（子宫颈厚度的>1/3~<2/3处），浸润前缘可见脉管内癌栓；双侧盆腔淋巴结未见转移。免疫组化检测显示，p16、细胞角蛋白（CK）7、CK5/6阳性，细胞增殖相关核抗原（Ki-67）阳性比例约50%，p53突变型（全阴性）。见 图3 。术后诊断：子宫颈中~低分化腺癌（ISMC亚型），Ⅰb2期。经过多学科团队讨论，考虑患者的病理类型为ISMC，生物学特性为强侵袭性，依据子宫颈腺癌分型为Silva C型，存在四因素模型中危因素：腺癌、脉管内癌栓。综上，给予患者术后补充同步放化疗治疗。治疗后规律随访34个月，无复发征象。

例2 患者43岁，因阴道不规则流血2年、增多1个月，于2022年7月8日在本院就诊。妇科检查：子宫颈肿物5~6 cm，质硬；子宫前位、正常大小、质中，活动度好，无压痛；双侧附件区未及明显异常；两侧宫旁组织未触及异常，双侧主韧带、宫骶韧带未触及增粗，直肠子宫陷凹未触及结节。盆腔超声检查提示：子宫颈形态失常，可探及形态不规则低回声，大小为4.5 cm×5.4 cm，其内血流信号丰富。血清鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）水平为3.2 μg/L。盆腔增强磁共振成像（MRI）检查提示：子宫颈肿物侵犯子宫体以及阴道上2/3，伴双侧髂血管走行区多发肿大淋巴结。考虑：子宫颈癌Ⅲc1r期。活检病理检查提示：HPV感染相关性子宫颈ISMC（ 图1C ， 2C ）。予白蛋白紫杉醇+卡铂方案静脉化疗2个疗程后，复查盆腔MRI提示病灶较前缩小，双侧髂血管旁见多发肿大淋巴结，考虑盆腔多发淋巴结转移？遂行改良的机器人系统辅助下腹腔镜子宫广泛性切除+双侧附件切除+盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫+右侧腹股沟淋巴结切除术。术后病理检查提示：新辅助化疗后子宫颈仍可见癌灶残存；癌灶累及子宫颈1~4点和6~12点，浸润最深处<1/3子宫颈厚度；癌细胞退变明显，间质多量淋巴细胞、浆细胞及泡沫细胞增殖，局部纤维组织增生（ 图1D ， 2D ），符合化疗后反应，残存癌组织约占30%；子宫体未见明确癌灶累及；可见脉管内癌栓，未见明确神经侵犯现象；左侧盆腔淋巴结可见癌转移（2/9），右侧盆腔淋巴结可见癌转移（1/4），余淋巴结未见癌转移（0/5）。免疫组化检测显示，p16、CK7、CK5/6阳性，Ki-67阳性比例约80%，p53突变型（弥漫阳性），符合HPV感染相关性子宫颈ISMC。见 图4 。术后诊断：子宫颈癌（ISMC亚型），Ⅲc1r期，新辅助化疗后。经过多学科团队讨论，考虑患者的肿瘤细胞中细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）阳性比例为40%，根据2022年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南 ^{［ 1 ］} ，患者目前存在以下高危因素：淋巴结转移、脉管内癌栓，建议予白蛋白紫杉醇+卡铂方案化疗联合PD-L1抑制剂卡度尼利单抗治疗2个疗程后行放疗，放疗后继续化疗4个疗程。治疗后规律随访34个月，无复发征象。

子宫颈ISMC是HPV感染相关性子宫颈腺癌，具有表型可塑性和侵袭性生物学行为 ^{［ 2 ］} 。与其他HPV相关性子宫颈腺癌亚型相比，ISMC更早发生淋巴脉管浸润和淋巴结转移，预后更差。

1. 发病机制：2016年，Lastra等 ^{［ 3 ］} 发现子宫颈ISMC可能比常见的HPV相关性子宫颈腺癌更具侵袭性。2020年WHO女性生殖系统器官肿瘤分类 ^{［ 4 ］} 将ISMC归入HPV感染相关性子宫颈腺癌，该病理亚型通常为HPV 18型感染所致，生物学特性为侵袭性，预后差于普通子宫颈腺癌。

2. 形态学特征：子宫颈ISMC的肿瘤细胞呈复层排列，与普通子宫颈腺癌的单层或假复层排列不同，在癌巢中可见多排癌细胞相互叠加；癌巢的周边癌细胞常呈栅栏状排列，这一特征有助于在显微镜下对该肿瘤进行识别。

子宫颈ISMC的癌细胞形态为柱状或立方状，细胞质内含丰富黏液，与正常子宫颈黏液细胞具有一定相似性，但细胞大小及细胞核存在明显的异型性 ^{［ 5 ］} ，表现为细胞大小不一，细胞核形态不规则，核质比增大等，异型性细胞核常位于细胞的基底部；与正常细胞的细胞核相比，ISMC细胞的细胞核更大、形状更不规则，染色质也更加粗糙、深染。肿瘤组织结构可形成复杂的腺样结构，类似于正常腺体，但形态往往不规则；腺腔的大小和形状各异，腺腔内可充满黏液 ^{［ 6 ］} ；还可形成筛状结构，即细胞之间通过桥粒等连接形成类似筛孔的结构，黏液可积聚在这些筛孔样的间隙中 ^{［ 7 ］} ；部分肿瘤区域可呈实性巢状结构，细胞紧密排列，几乎没有腺腔形成，在实性巢状结构内癌细胞仍然保持复层排列的特点。

本文报道的例1子宫颈ISMC患者，常规病理检查可见癌巢内癌细胞排列紧密，呈栅栏状，癌巢内可见散在及灶性分布的产黏液细胞，部分细胞的细胞质透亮，提示黏液丰富，可见明显Silva C型表现，右侧肿瘤腺体向左侧弥漫性浸润。但子宫颈ISMC的肿瘤结构具有多样性，如岛状、腔状、实心、乳头状、小梁状、微乳头状、单细胞浸润结构，以及不同的癌细胞形态，可表现为嗜酸细胞质、细胞质透明、玻璃样细胞、环样信号（肿瘤细胞成环状透亮，胞质出现环状分布的黏液空泡）、奇异细胞核、鳞状分化等特征。

3. 免疫表型：免疫表型特征有助于子宫颈ISMC的鉴别，主要包括以下3个方面：（1）肿瘤细胞（包括单纯ISMC、混合性ISMC及复层产黏液上皮内病变）均为p16弥漫阳性表达且Ki-67高表达（阳性比例为50%~90%） ^{［ 8 ］} 。本文报道的2例子宫颈ISMC患者的免疫组化检测结果均表现为p16弥漫性阳性表达且Ki-67高表达。但仅根据p16阳性不足以诊断ISMC，因为在子宫颈ISMC和浆液性癌中p16通常均呈弥漫强阳性。（2）需关注CK5/6和CK7表达的异质性，普通子宫颈腺癌常存在CK7的弥漫强阳性表达、CK5/6阴性表达，而ISMC巢状肿瘤细胞周边的基底样细胞常表现为局灶区域p40及CK5/6阳性。（3）子宫颈ISMC的生物学特性凶险，具有高侵袭性病理特征（如：深浸润、淋巴脉管浸润、淋巴结转移），可能是部分累加p53突变效应导致。p53突变型表达的免疫组化染色呈弥漫阳性或全阴性，本文报道的2例子宫颈ISMC患者的免疫组化检测结果均为p53突变型（例1为p53全阴性，例2为p53弥漫阳性）。有研究报道，子宫颈ISMC患者大多数显示了p16的块状阳性，而CK5/6则是斑点状阳性，或完全阴性 ^{［ 9 ］} 。

综上，子宫颈ISMC的p16、Ki-67呈弥漫阳性表达，p53为突变型，CK5/6呈局灶区域阳性表达。如果p16和Ki-67免疫组化染色为阳性可以排除良性病变。

4. 鉴别诊断：子宫颈ISMC应与鳞癌、腺癌及腺鳞癌相鉴别。子宫颈鳞癌常表现为外生型或溃疡性肿块，质脆易出血；镜下观察，癌细胞排列成巢团状，可见角化珠、细胞间桥，间质反应（即促纤维增生）明显。子宫颈腺癌镜下观察显示，癌细胞通常排列成腺管状，黏液分泌相对较少且分布较均匀，细胞形态较为单一，多为柱状细胞，细胞核的异型性相对一致，没有ISMC那样明显的复层排列和周边栅栏状结构。免疫组化检测显示，子宫颈腺癌细胞p16一般呈弥漫强阳性，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）可呈阳性表达，尤其是在一些分化较好的普通型子宫颈腺癌中；而子宫颈ISMC细胞p16通常弥漫阳性表达，但部分患者可出现p16表达缺失或减弱，ER、PR通常为阴性表达。子宫颈腺鳞癌具有腺癌和鳞癌两种成分，镜下观察可见明确的鳞癌区域，如癌细胞有角化、细胞间桥等鳞状细胞的特征，同时存在腺性分化区域，两种成分之间可有移行过渡。免疫组化检测显示，鳞癌区域p63、p40等鳞癌标志物呈阳性，而腺癌区域表达腺上皮标志物，两种成分通过免疫组化检测可以明确区分。子宫颈ISMC主要由产黏液的腺上皮细胞组成，虽然细胞有异型性，但仍以腺性分化为主，鳞状分化成分极少或无；免疫组化方面表达腺上皮相关的标志物，如癌胚抗原（CEA）等呈阳性，而鳞癌标志物（如p63、p40等）通常为阴性或仅少量散在阳性。

此外，子宫颈ISMC还应与黏液表皮样癌鉴别。原发性子宫颈黏液表皮样癌罕见，镜下观察可见表皮样细胞、黏液细胞和中间细胞3种特征性细胞，具有鳞状分化，但无相应的上皮内病变，且病灶内无中性粒细胞浸润，细胞凋亡不显著。产黏液细胞常位于癌巢中央，为杯状细胞或印戒样细胞，过碘酸雪夫反应（PAS）染色阳性，且CEA阳性，波形蛋白（vimentin）阴性，可与ISMC鉴别。

5. 治疗及预后：子宫颈ISMC较其他HPV感染相关性浸润癌的预后更差，更易产生化疗耐药。近年来，也有研究报道高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）可与ISMC并存 ^{［ 10 ］} ，分子遗传学检测和PD-L1检测可为临床提供更多靶向及免疫治疗相关信息 ^{［ 11 , 12 ］} 。子宫颈ISMC患者的中位发病年龄为43岁，与普通子宫颈癌患者的发病年龄相似。大部分子宫颈ISMC的肿瘤最大径>2 cm，外观呈息肉状外翻 ^{［ 13 ］} 。Horn等 ^{［ 14 ］} 报道的11例子宫颈ISMC患者中，7例平均在7.8个月后复发，5例出现远处转移（其中3例为肺转移）。本文报道的2例子宫颈ISMC患者虽为局部晚期，但通过免举宫器的机器人系统辅助下腹腔镜手术，减少了手术创伤，避免了放疗可能带来的一系列并发症，规律随访至今34个月均未复发，预后良好。这2例患者年龄<45岁，手术治疗保留了阴道，提高了生命质量。对于局部晚期的子宫颈癌患者，如果患者要求行腹腔镜手术切除，充分评估后可由资深妇瘤医师进行手术，术中免举宫器操作，行子宫悬吊辅助手术，并严格进行无瘤操作，可减少手术创伤、加速术后康复。

综上，子宫颈ISMC是具有侵袭性生物学行为、恶性程度较高的腺癌，中~低分化，Sliva C型；其淋巴脉管浸润、淋巴结转移早，且易产生化疗耐药。子宫颈ISMC细胞中PD-L1高表达，可考虑联合PD-L1抑制剂免疫治疗。子宫颈ISMC患者的预后差于普通子宫颈腺癌，需加强对其规范治疗及密切随访。本文报道的2例患者出现阴道流血症状后进行活检病理检查，明确ISMC诊断后，行改良的机器人系统辅助下腹腔镜子宫颈癌根治性手术，术后经多学科团队讨论后给予补充放化疗，目前已密切随访34个月未复发，显示预后良好。后续将积累更多的病例并延长随访时间，更深入地认识本病并规范诊治。