转载：临床研究 | 子宫内膜异位症及子宫腺肌病患者孕激素类药物禁忌证患病率调查
作者：苗霏 刘二袅 周应芳 黄艳 张蕾 彭超，北京大学第一医院妇产科， 北京 100034，苗霏现在北京市大兴区妇幼保健院妇科， 北京 102600
通信作者：彭超， Email：chaopeng7766@163.com
引用本文：苗霏, 刘二袅, 周应芳, 等. 子宫内膜异位症及子宫腺肌病患者孕激素类药物禁忌证患病率调查[J]. 中华妇产科杂志, 2025, 60(7): 534-540. DOI: 10.3760/cma.j.cn112141-20241214-00668.
目的探讨治疗子宫内膜异位症及子宫腺肌病的常用药物——孕激素类药物的禁忌证在子宫内膜异位症及子宫腺肌病患者中的患病率。
方法选取2024年4月至8月在北京大学第一医院住院行腹腔镜或开腹手术治疗，无论是否已经或计划使用孕激素类药物，年龄在15~49岁的育龄期患者（绝经期及恶性肿瘤患者除外），将其分为2组：病例组为病理确诊的子宫内膜异位症或子宫腺肌病患者，对照组为其他妇科良性疾病患者。详细询问患者病史并收集其临床资料。
结果本研究共入组745例患者，病例组362例（48.6%，362/745），对照组383例（51.4%，383/745）；有孕激素类药物禁忌证的患者共61例（8.2%，362/745），其中病例组32例（8.8%，32/362），对照组29例（7.6%，29/383），两组比较，差异无统计学意义（ χ²=0.398， P>0.05）。禁忌证中，肝脏疾病共33例，为肝肿瘤（本研究中仅发现了肝血管瘤）33例，其中病例组18例（5.0%，18/362），对照组15例（3.9%，15/383）。性激素依赖或相关性肿瘤（本研究中仅发现了乳腺癌）共11例，病例组4例（1.1%，4/362），对照组7例（1.8%，7/383）。糖尿病血管病变4例，其中病例组2例（0.6%，2/362），对照组2例（0.5%，2/383）；静脉血栓3例，其中病例组2例（0.6%，2/362），对照组1例（0.3%，1/383）；心脑血管疾病3例，其中病例组1例（0.3%，1/362），对照组2例（0.5%，2/383）。肾功能不全共7例，为：慢性肾炎合并肾功能不全3例，其中病例组2例（0.6%，2/362），对照组1例（0.3%，1/383）；膜性肾病合并肾功能不全2例，均在病例组（0.6%，2/362）；糖尿病肾病合并肾功能不全1例，在对照组（0.3%，1/383）；尿毒症1例，在病例组（0.3%，1/362）。以上疾病两组之间比较，差异均无统计学意义（ P均>0.05）。
结论孕激素类药物禁忌证在子宫内膜异位症及子宫腺肌病患者与其他妇科良性疾病患者之间相比无差异；两组患者中均以肝肿瘤较为常见。
一、肝脏疾病
肝脏疾病中的肝肿瘤没有被甲羟孕酮、注射用长效甲羟孕酮、孕三烯酮、地屈孕酮列入禁忌证中。但是，地诺孕素、左炔诺孕酮宫内释放系统禁用于肝肿瘤患者，地诺孕素、地屈孕酮、甲羟孕酮、注射用长效甲羟孕酮、左炔诺孕酮宫内释放系统、孕三烯酮禁用于重度肝病患者。
1. 肝肿瘤：肝良性肿瘤最常见的有肝血管瘤、局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）、肝腺瘤 ［ 5 ］ ；其中肝血管瘤是三者中最常见的，中年女性多发，发病率为0.4%~20.0% ［ 6 ］ ；FNH是第二常见的肝脏良性肿瘤，在普通人群中的发病率为0.9%~3.0% ［ 7 ］ ；肝腺瘤人群发病率最低，有研究表明，未使用口服避孕药的人群肝腺瘤发生率约为百万分之一，而在口服避孕药的女性使用者中肝腺瘤的发生率增加了近4倍 ［ 5 ］ 。本研究中肝血管瘤患者33例，患病率为4.4%（33/745），与肝血管瘤的人群发病率相似，但病例组与对照组比较肝血管瘤的患病率并无显著差异。肝血管瘤是孕激素的禁忌证；当暴露于雌激素和黄体酮水平升高时，肝血管瘤可以表现出生长，肝血管瘤的数量可能与终生接触雌激素有关 ［ 5 ］ 。马保金等 ［ 8 ］ 随访了60例肝血管瘤女性患者，有15例口服外源性性激素药物，其中有4例患者出现肿瘤长大。本课题组也在门诊发现1例卵巢子宫内膜异位囊肿患者，口服地诺孕素过程中出现肝血管瘤从最大径4 cm长大至6 cm，最终行射频消融治疗。肝恶性肿瘤也是孕激素类药物的禁忌证之一，其在我国的发病率为11.31/10万 ［ 9 ］ ，本研究中未发现此类患者。
2. 肝功能异常：孕激素类药物主要由肝脏代谢，使用者可能发生肝功能异常的不良反应。尤其，孕三烯酮是通过羟基作用进行肝内代谢，形成成对结合的代谢产物，从而损害肝脏功能 ［ 10 ］ 。内异症是一种全身性疾病，其可影响肝脏和脂肪组织代谢 ［ 11 ］ 。一项队列研究发现，患有内异症的妇女合并慢性肝病的发生率更高 ［ 12 ］ 。美国学者报道了10例具有不同内异症表型的患者，在接受炔诺酮治疗后出现转氨酶水平升高的情况，但均在停药1~12个月后恢复正常 ［ 13 ］ 。本研究中，47例肝功能异常患者均为轻度，且两组比较无显著差异，这可能与本研究的调查人群均为手术患者有关，严重肝功能异常患者已排除在外。轻度的肝功能异常虽然不是孕激素类药物的禁忌证，但是在使用孕激素时应定期监测肝功能，对肝功能尚未恢复正常的重度肝病患者应禁用孕激素类药物。
二、性激素依赖或相关性肿瘤
性激素依赖或相关性肿瘤没有被甲羟孕酮、孕三烯酮列入禁忌证，但是地诺孕素、地屈孕酮、注射用长效甲羟孕酮、左炔诺孕酮宫内释放系统禁用于性激素依赖或相关性肿瘤患者。
1. 乳腺癌：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是目前公认的雌激素依赖性肿瘤。中国2020年乳腺癌发病率达到了39.1/10万 ［ 14 ］ 。而本研究中均为妇科良性疾病患者，乳腺癌的患病率高达1.5%（11/745）。内异症也是雌激素依赖性疾病，但最近德国的研究发现，乳腺癌在内异症与非内异症患者之间无显著差异 ［ 15 ］ 。本研究也同样发现，乳腺癌在内异症及子宫腺肌病患者与其他妇科良性疾病患者之间无显著差异。那么内异症合并乳腺癌的患者可以使用孕激素治疗吗？目前，使用单纯孕激素与乳腺癌的发生风险数据结果有所不同，丹麦的研究表明，左炔诺孕酮宫内释放系统与乳腺癌的风险增加相关，而美国的研究表明单纯孕激素避孕药（progestin-only pill）与乳腺癌的风险增加无关 ［ 16 ］ ；另外，针对第4代孕激素类药物地诺孕素的研究发现，地诺孕素与乳腺癌之间并无关联，不额外增加乳腺癌发生的风险 ［ 17 ］ 。但不是所有的乳腺癌患者都禁用孕激素类药物，对于激素受体（hormone receptor）阳性、人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性者，孕激素类药物（如醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮）可以用于晚期患者的治疗 ［ 18 ］ 。
2. 乳腺结节：乳腺结节是常见的乳腺疾病，在中国有较高的发病率，一项基于健康体检人群超声筛查的横断面研究发现，乳腺结节的发病率达18.4% ［ 19 ］ 。而本研究是基于妇科良性疾病患者的调查，发现乳腺结节的患病率为7.7%，较人群发病率低。治疗内异症的孕激素类药物常有乳房疼痛不适，也有少数患者的乳腺结节发生部位或BI-RADS分类会变化；韩国的一项研究发现，内异症合并乳腺良性肿瘤的发生率为1.2% ［ 20 ］ ，本研究中内异症合并乳腺结节的患病率较高（为5.8%），这也是中国女性乳腺结节发病率高的特点。乳腺结节是许多妇科医师使用激素类药物时的困惑，尤其是BI-RADS分类高的患者。2013年的ACR BI-RADS分类标准提供了乳腺结节的超声征象描述特征并给出了各类结节的理论恶性可能性，BI-RADS 1~2类为良性；3类为可能良性，恶性风险低于2%；4类为可疑恶性（又分为4a、4b、4c），恶性可能性在2%~95%；5类为高度恶性，可能性在95%以上；6类为病理确诊的恶性肿瘤 ［ 21 ］ 。BI-RADS分类越高风险越高，但乳腺良性疾病不是孕激素类药物的禁忌证，需要定期复查乳腺超声，对于4类及以上的乳腺结节患者应及时专科诊治。
3. 脑膜瘤和脑胶质瘤：脑膜瘤是最常见的良性脑肿瘤，发病率为6.54/10万，脑胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，发病率为10.13/10万 ［ 22 ］ 。两者发病率均较低，本研究中也未发现此类患者，但脑膜瘤及脑胶质瘤均对激素敏感，是性激素相关性肿瘤。丹麦的一项病例对照研究发现，雌孕激素连续使用可能增加脑膜瘤的发生风险，但不增加脑胶质瘤的发生风险，而仅使用孕激素可能增加脑膜瘤和潜在神经胶质瘤的风险 ［ 23 ］ 。因此，使用孕激素类药物时妇科医师应仔细询问病史，脑膜瘤及脑胶质瘤患者均不建议使用孕激素类药物。
三、血管疾病
血管疾病没有被左炔诺孕酮宫内释放系统、地屈孕酮列入禁忌证中，但是，地诺孕素、甲羟孕酮、注射用长效甲羟孕酮、孕三烯酮禁用于心肌梗死、脑血管意外、缺血性心脏病患者。甲羟孕酮、注射用长效甲羟孕酮、孕三烯酮禁用于血栓性静脉炎等血栓史患者；另外，地诺孕素还禁用于活动性静脉血栓和糖尿病血管病变患者。
1. 心脑血管疾病和糖尿病血管病变：据统计，缺血性心脏病的发病率为1.5%，心肌梗死和缺血性脑卒中的发病率均为0.1% ［ 24 ］ ，脑动脉瘤的发病率为3%~5% ［ 25 ］ 。内异症与心脑血管疾病之间存在相关性，有数据表明，内异症患者患冠心病的总体风险为非内异症患者的1.27倍 ［ 26 ］ ，发生脑血管意外的风险高1.34倍 ［ 27 ］ 。当内异症患者合并糖尿病、高血压、高脂血症、脂肪肝、肥胖、心脏瓣膜病、血管壁病变等危险因素时，心脑血管疾病发生的风险更高。中国台湾的研究发现，内异症患者危险因素的患病率均高于非内异症患者 ［ 28 ］ 。而本研究因受手术因素影响，观察对象也并非健康人群，病例组中心脑血管疾病和糖尿病血管病变的患病率分别为0.3%和0.6%，与对照组比较均无显著差异，两组危险因素比较也无差异。一项荟萃分析表明，使用复方口服避孕药的妇女患动脉血栓的风险增加了1.6倍 ［ 29 ］ ；单纯孕激素避孕药目前尚无证据表明增加脑梗死和心肌梗死的发生风险 ［ 30 ］ 。内异症患者是心脑血管疾病的高危人群，因此，需要对其定期进行健康生活方式的宣讲、心脑血管疾病相关知识的科普以进一步预防疾病的发生。另外，心脑血管疾病的危险因素虽然不是孕激素类药物的禁忌证，但在长期药物管理内异症的过程中应严密监测。
2. 静脉血栓：全球静脉血栓栓塞症的发病率为0.1%~0.3%。内异症是一种雌激素依赖的慢性炎症性疾病，炎症的激活也会导致高凝状态，促进血栓栓塞事件的发生，尤其是重度内异症患者风险更高 ［ 31 ］ 。本研究中，病例组静脉血栓的患病率为0.6%，较人群发病率高，但与对照组相比差异并无统计学意义。有研究表明，使用纯孕激素长效醋酸甲羟孕酮静脉血栓风险增加，而使用左炔诺孕酮宫内释放系统风险不增加 ［ 32 ］ 。子宫腺肌病也是慢性炎症性疾病，可以引起活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time）延长，凝血酶时间（thrombin time）缩短 ［ 33 ］ ；Merimi等 ［ 34 ］ 报告了1例42岁子宫腺肌病患者服用地诺孕素1个月后发生了出血性休克和肺栓塞疾病。另外，孕激素也会增加患有血栓形成风险疾病患者的血栓风险 ［ 30 ］ 。本研究中有1例蛋白S缺乏遗传性易栓症的子宫腺肌病患者，考虑存在血栓形成风险，已行子宫及双侧输卵管切除术，未使用孕激素类药物。
四、肾功能不全
肾功能不全没有被地诺孕素、注射用长效甲羟孕酮、左炔诺孕酮宫内释放系统、地屈孕酮列入禁忌证中，但是，甲羟孕酮、孕三烯酮禁用于肾功能不全患者。中国台湾的一项研究发现，内异症与慢性肾功能下降或肾损伤呈负相关 ［ 35 ］ ；而本研究是基于随时诊断的肾功能不全，且两组患者之间并无显著差异。肾脏是药物的清除器官，肾功能不全会导致清除率下降，从而导致机体出现不良后果。因此，肾功能不全患者使用孕激素类药物需谨慎。
总之，内异症及子宫腺肌病作为慢性疾病，需要长期管理，药物治疗是长期管理的关键。孕激素类药物是最常用和最主要的治疗药物，其禁忌证应引起临床医师的重视，尤其在长期用药中更应提高警惕。但不同的孕激素类药物其说明书中的禁忌证并不相同，在药物选择时需要结合患者的实际情况、疾病严重程度等综合判断、选择，进行个体化治疗。当不能使用孕激素类药物时，可以选用非甾体类抗炎药、GnRH-a及中药治疗，另外还有促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonists）可以使用 ［ 36 ］ ；如果患者强烈要求使用孕激素类药物，是否可在患者知情同意后严密监测疾病的情况下使用，尚待更多的临床资料积累经验。
