一、MLA的起源及前驱病变

MLA的起源一直存在争议，近年来的研究更倾向于MLA起源于苗勒管，向中肾方向分化，本研究也支持这一观点。首先，本组9例患者的卵巢MLA均位于EM囊肿内，未发现中肾管残迹；其次，9例患者的11个MLA病灶中8个病灶合并其他类型苗勒管肿瘤，也支持MLA为苗勒管起源的观点；再次，9例患者中5例行二代测序技术检测，均发现KRAS基因的致病性突变，其中3例患者合并其他子宫内膜癌相关基因的致病性突变。文献报道，MLA与合并的苗勒管肿瘤成分之间存在相同的基因突变 ^{［ 9 , 10 , 11 ］} ，支持MLA为苗勒管起源。

目前，对MLA的前驱病变知之甚少。Mirkovic等 ^{［ 9 ］} 报道，在1例混合性癌患者的MLA、子宫内膜样癌和非典型增生区域具有相同的EGFR、PTEN和CCNE1基因突变，提示，非典型增生不仅是子宫内膜样癌的前驱病变，可能也是MLA的前驱病变。本研究的11个MLA病灶中，3例合并交界性内膜样肿瘤，5例合并交界性浆黏液性肿瘤，推测卵巢MLA的前驱病变可能是交界性肿瘤，MLA可能与其他苗勒管肿瘤有共同的前驱病变 ^{［ 12 ］} 。

二、MLA的辅助诊断及其局限性

在免疫组化方面，TTF-1、GATA3、CD ₁₀和calretinin是中肾分化的常用免疫组化标志物，尤其是前3种。Lee等 ^{［ 13 ］} 对50例低级别（G ₁~G ₂）子宫内膜样癌进行了TTF-1、GATA3和CD ₁₀的免疫组化检测，发现部分子宫内膜样癌可以表达1个或多个中肾分化标志物，阳性比例和染色强度存在差异。Mills等 ^{［ 14 ］} 报道，在3例TTF-1阳性的子宫内膜样癌中发现KRAS基因突变，其中1例为高级别（G ₃）子宫内膜样癌伴有p53突变型表达，1例子宫内膜样癌为错配修复蛋白缺陷型，1例子宫内膜样癌伴黏液分化。Ervine等 ^{［ 15 ］} 的研究也发现，TTF-1在低级别和高级别子宫内膜样癌、浆液性腺癌、透明细胞癌中均有表达，阳性比例分别为2%、11%、9%、7%；该研究还发现，TTF-1的阳性表达可能与不良预后相关。此外，GATA3、CD ₁₀和calretinin在其他类型卵巢肿瘤中可表达。因此，仅凭中肾分化免疫标志物的表达也不能直接诊断MLA。ER、PR在MLA中常呈阴性表达，但Euscher等 ^{［ 16 ］} 的研究显示，23例MLA患者中，至少有30%的患者ER呈局灶阳性表达；也有其他研究报道了部分MLA有ER表达的情况 ^{［ 17 ］} ，但常常是局灶阳性表达。本研究中，同一患者（例9）的双侧卵巢MLA均显示ER、PR的局灶阳性表达，形态学检查、免疫组化检测及分子检测均证实MLA的诊断，因此，ER阳性并不一定能排除MLA的诊断，ER表达支持了MLA为苗勒管起源的观点。在卵巢和子宫内膜肿瘤中，鳞化通常被认为是子宫内膜样肿瘤的诊断线索，MLA似乎不能伴有鳞化。本研究中，发现1例（例3）混合交界性内膜样肿瘤和MLA的患者，两种不同的肿瘤成分均伴有鳞化，交界性内膜样肿瘤中表达ER、PR，不表达中肾分化的标志物，MLA中不表达ER、PR，表达中肾分化的标志物，两种肿瘤成分的鳞化区域均表达CDX2、p63、p40。也有文献报道了MLA伴有鳞化的病例 ^{［ 18 ］} 。

在分子检测方面，MLA常常伴有KRAS基因的致病性突变，但是KRAS基因突变并非MLA所独有，在多种恶性肿瘤中存在KRAS基因突变，不能将KRAS基因突变作为MLA的特异性筛查指标。本研究中，9例患者中有5例进行二代测序技术检测，均发现KRAS基因突变，4例为KRAS基因的第12号密码子发生突变，1例为KRAS致病性点突变p.Q61K。

MLA属于侵袭性腺癌，当MLA呈单一的腺管结构时，容易误诊为低级别子宫内膜样癌，甚至交界性内膜样肿瘤。此外，卵巢MLA还须与高级别和低级别浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤鉴别。值得注意的是，MLA可以伴有轻~中度异型的梭形细胞成分，p53野生型表达，被认为是MLA的形态学表现之一，不能诊断为中肾样癌肉瘤。本组的9例患者中，2例伴有梭形细胞成分，其中1例（例5）误诊为中肾样癌肉瘤。中肾样癌肉瘤罕见，是由MLA和肉瘤成分混合构成的肿瘤，文献报道的中肾样癌肉瘤患者都含有软骨或横纹肌成分，因此，文献中建议对具有异源性间充质成分的这类肿瘤应保留中肾样癌肉瘤的诊断 ^{［ 19 ］} 。

三、EM恶变的机制

对EM恶变的机制研究由来已久，2020年WHO在卵巢肿瘤组织学分类中将EM列为潜在的癌前病变。Suda等 ^{［ 20 ］} 研究发现，与正常子宫内膜相比，EM中恶性肿瘤相关基因突变的等位基因频率更高。Anglesio等 ^{［ 21 ］} 研究发现，深部EM中83%存在体细胞突变，26%存在恶性肿瘤驱动基因突变，ARID1A、KRAS、PIK3CA基因突变是与EM恶变相关的常见的基因突变。对EM相关的卵巢癌及其邻近的EM病变进行基因组测序，发现两者具有共同的遗传学改变，这些改变出现在ARID1A、PTEN、TP53、KRAS和PIK3CA等基因中，支持了EM与EM相关的卵巢癌之间存在从良性到恶性的遗传过渡谱的观点。KRAS基因的致病性突变是MLA的典型分子特征，可能与其侵袭性行为、更高的肿瘤分期以及较低的生存率有关。此外，EM是一种慢性炎症性疾病，伴有大量的免疫细胞浸润。慢性炎症是卵巢癌发展的一个公认的风险因素。炎症细胞及其分泌的细胞因子可以通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡以及刺激血管生成等方式促进卵巢癌的发展。EM可以通过多种机制逃避免疫系统的攻击，促进卵巢癌的发生。雌激素在EM的发生、发展和持续存在中起着关键作用，其通过与ER结合促进EM相关的卵巢癌细胞增殖 ^{［ 22 ］} 。

四、卵巢MLA的治疗及预后

卵巢MLA尚无统一的治疗方案，目前以手术治疗为主，手术方式为子宫全切除+双侧附件切除+大网膜切除+盆腔淋巴清扫术，术后辅以化疗，紫杉醇+卡铂是一线化疗方案 ^{［ 23 ］} 。建议对所有MLA进行分子检测以便发现KRAS基因p.G12C突变亚型，p.G12C突变可能成为MLA的治疗靶点 ^{［ 24 ］} 。此外，MLA组织中ER、PR阴性或低表达，因此，内分泌治疗无效。Ogawa等 ^{［ 25 ］} 研究发现，MLA组织中同源重组修复功能（HRP）和错配修复功能均正常，细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）阴性，表明，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPi）和免疫检查点抑制剂对MLA的作用有限；MLA的人类表皮生长因子受体2（HER-2）可能有低表达，HER-2抗体-药物偶联物（ADC）和其他抗体-ADC对HER-2低表达的肿瘤有效，可能用于卵巢MLA的治疗；KRAS基因突变可能是MLA的一个潜在治疗靶点，然而，仍需要进行更大规模的多中心研究来验证其结果。

MLA是新近被命名的恶性肿瘤，关于其预后的报道极少。个别回顾性研究发现，子宫内膜MLA和卵巢MLA的5年生存率分别为72%和71% ^{［ 12 ］} 。本研究的随访时间较短（中位随访时间仅为7个月），但已有3例（3/9）患者复发，分别于术后12、15、17个月出现盆腹腔转移，证实卵巢MLA具有较高的侵袭性。鉴于MLA与MA有相同的形态学表现、免疫表型及分子特征，两者可能具有相同的风险因素。一项关于子宫MA的研究认为，在下列情况下肿瘤更容易转移，直径>4 cm、肿瘤边界不清晰、分期较晚（Ⅲ~Ⅳ期）、大面积坏死、核分裂象高（>10个/10个高倍视野）以及淋巴脉管间隙浸润 ^{［ 12 ， 26 ］} 。子宫体MLA容易出现早期肺转移。本研究的9例患者中无肺转移者，复发部位均位于盆腹腔，文献中卵巢MLA也少有肺转移的患者 ^{［ 2 ，27 , 28 ］} ，发生于卵巢的MLA更倾向于种植性转移。

总之，原发性卵巢MLA罕见，卵巢MLA多与卵巢EM有关，其诊断和治疗需要综合考虑形态学检查、免疫组化检测和分子检测结果，准确诊断MLA、防止误诊或低诊断至关重要 ^{［ 29 ］} 。本研究的病例数较少、随访时间较短，预后的参考意义较少。随着卵巢MLA病例的积累和随访时间的延长，预后数据将日益完善。分子技术的进步以及多学科团队的紧密协作有助于早期发现和诊断卵巢MLA，提高诊断准确率，并优化治疗方案。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 王华、刘静：数据收集、论文撰写；程煜：临床指导；王顺妮：免疫组化检测；钟芳芳：数据整理、病例随访；顾伟勇：研究指导、论文修改