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转载:综述 | 妊娠期阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胎儿生长受限相关性的研究进展

发布时间:2025-07-14 09:27:21 作者:海口玛丽医院 来源:本站
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选自:中华妇产科杂志2025年6月第60卷第6期

作者:王晶玉1 洪申达2 董霄松3 韩芳3 刘国莉4

1 滨州医学院附属医院呼吸与危重症医学科, 滨州 256603; 2 北京大学健康医疗大数据国家研究院, 北京 100191; 3 北京大学人民医院呼吸睡眠医学科, 北京 100044; 4 北京大学人民医院妇产科, 北京 100044


通信作者:刘国莉, Email:guoleeliu@163.com


引用本文:王晶玉, 洪申达, 董霄松, 等. 妊娠期阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胎儿生长受限相关性的研究进展[J]. 中华妇产科杂志, 2025, 60(6): 489-492. DOI: 10.3760/cma.j.cn112141-20241209-00654.




摘要

胎儿生长受限(FGR)是导致围产儿患病和死亡的重要原因,还可能对其远期健康带来不良影响。FGR的病因复杂,母体因素及胎盘灌注不足是其主要诱因。妊娠期阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)与多种不良妊娠结局相关,包括早产及FGR。然而,关于OSAS与FGR病理生理机制之间的联系及其临床干预策略的研究仍较有限。本文系统综述OSAS与FGR的相关性,探讨可能的致病机制(如胎盘缺氧、血管功能障碍等),并分析现有干预措施(持续气道正压通气治疗)的潜在效果,旨在提高临床对妊娠期OSAS的重视,为早期筛查和干预提供理论依据,从而改善母儿结局。



阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是以睡眠过程中反复出现的上气道塌陷或阻塞为特征的睡眠呼吸障碍性疾病,导致间歇性低氧、睡眠片段化等病理生理改变。多项研究结果表明,妊娠期OSAS与不良母儿结局相关,是妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病等的独立危险因素 [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ] 。此外,还会增加胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)等不良结局的发生风险 [ 6 ] 。FGR是导致围产儿并发症和死亡的重要原因 [ 7 ] ,也被证实是婴幼儿生长发育迟缓、学习能力低下和远期疾病(如肥胖、2型糖尿病、冠状动脉疾病和卒中)的独立风险因素 [ 8 , 9 , 10 ] 。FGR的发生与母体的多种生理和病理状态密切相关。如果OSAS与FGR的相关性得到证实,持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)可能为减少FGR的治疗方案提供新思路,对于优化围产期管理具有重要意义。本综述旨在为临床医师提供关于妊娠期OSAS与FGR相关性的最新研究进展,以期为FGR发病机制的探索和临床治疗提供科学依据。

一、FGR发生的病理生理机制

慢性间歇性低氧是OSAS的核心病理生理特征。孕妇OSAS对胎儿的影响可能与宫内环境中间歇性低氧的暴露有关。为了深入研究低氧环境对胎儿的影响,van Patot等 [ 11 ] 分析了高海拔地区的新生儿出生体重,发现海拔每升高1 000米,平均新生儿出生体重减少102 g。这提示孕妇缺氧时间越长且缺氧程度越严重,新生儿出生体重就越低。为了进一步探讨低氧对新生儿出生体重的影响,研究者在校正早产、性别等影响因素后,证实高海拔地区新生儿低出生体重主要是由于慢性低氧引起的FGR,与营养状况无直接关系 [ 11 ] 。此外,动物研究表明,妊娠期慢性间歇性低氧可诱发妊娠期高血压、蛋白尿、胎鼠生长受限,并损害胎盘血管生成与重塑功能 [ 12 ] 

FGR有诸多潜在原因,除了基础遗传性疾病、先天性畸形或子宫内感染等因素影响外,主要由于子宫胎盘灌注不良导致 [ 7 , 13 ] 。在动物实验中,急性高碳酸血症已被证实是导致急性胎盘灌注不良和急性胎儿窒息的重要危险因素 [ 14 ] 。暴露于间歇性低氧环境中的孕鼠胎盘中存在血管生成和抗血管生成因子的失衡以及血管重塑的损害,伴随胎鼠FGR [ 15 ] 。因此可以推断,OSAS引起的间歇性低氧可能是胎儿缺氧、FGR的原因之一。

另一个需要引起重视的是间歇性低氧对胎盘的影响。碳酸氢酶Ⅸ是组织慢性缺氧的标志,常被用作评估胎盘灌注状态。一项研究观察到,与对照组相比,在OSAS和习惯性打鼾孕妇的胎盘中碳酸氢酶Ⅸ的表达量更多(分别为91.3%和81.5%,对照组为57.5%) [ 16 ] ,提示,OSAS孕妇存在胎盘灌注不足的情况。有核红细胞作为评估胎盘慢性缺氧的另一指标,常见于患有OSAS和(或)打鼾的孕妇胎盘中。研究发现,OSAS孕妇( n=10)与对照组孕妇( n=43)在胎盘组织学方面的差异无统计学意义;但是与对照组相比,OSAS孕妇胎盘的重量显著增加,新生儿出生体重/胎盘重量比值显著降低,且瘦素mRNA的表达水平增加了1.8倍 [ 17 ] 。这些结果均表明合并OSAS的孕妇胎盘存在灌注不足的情况。

肥胖、高龄和妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy,HDP)是OSAS和FGR共同的危险因素,且两者存在潜在的共同病理生理机制 [ 18 ] 。研究表明,居住在高海拔地区、动脉血氧分压持续较低的孕妇合并HDP和FGR的风险均增加 [ 19 ] 。体外实验和动物研究表明,氧分压在胎盘的早期发育中起着关键作用,并且氧分压的改变可能导致了HDP和FGR孕妇中观察到的胎盘的病理变化。睡眠呼吸障碍风险较高的孕妇,其新生儿的脐血样本DNA显示出较短的端粒长度,且有研究发现,端粒长度的缩短与加速细胞老化过程及年龄相关性疾病有关联。因此,推测OSAS对新生儿的危害可能始于妊娠阶段。

二、OSAS与FGR相关性的临床研究

对于经过客观睡眠监测工具[包括便携睡眠监测设备和多导睡眠监测(polysomnography,PSG)]确诊的OSAS孕妇,该疾病对其胎儿健康影响的研究目前仍然有限。OSAS与FGR的相关性仍存在争议 [ 5 , 20 ] 。一项大规模队列研究结果显示,妊娠前习惯性打鼾是分娩小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)的风险因素( OR=1.65,95% CI为1.02~2.66)。然而,其他研究报告未发现OSAS与新生儿出生体重有显著相关性。研究表明,轻度OSAS[呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)为5~<15次/h]也可能导致新生儿不良结局。动物研究也有类似发现,即妊娠期间暴露于间歇性低氧环境的孕鼠所生的幼鼠除了出生体重下降外,还表现出生长受限的现象。

绝大多数报道OSAS与FGR相关性的临床研究为横断面研究,只选取了新生儿出生时的体重作为结局指标。然而,在一项小样本量研究中,通过定期(妊娠32周及临产前)超声检查监测胎儿生长情况,发现与对照组相比,OSAS可导致FGR [ 21 ] 。Kneitel等 [ 22 ] 的研究进一步扩大样本量,通过连续超声检查评估胎儿动态生长情况,发现未经治疗的OSAS孕妇罹患FGR的风险增加3倍,而在接受CPAP治疗的OSAS孕妇中未出现FGR。这些研究支持OSAS可能导致FGR,并提示单纯评估新生儿出生体重不能全面反映孕妇OSAS对胎儿的慢性影响。

孕妇OSAS对子代的远期影响可能源于宫内环境中慢性间歇性低氧的暴露。研究表明,妊娠期OSAS可能会对儿童的早期发展产生负面影响,特别是在未接受CPAP治疗的孕妇中,这种影响更为显著。Morrakotkhiew等 [ 23 ] 研究指出,孕妇中度OSAS(AHI为15~<30次/h)是儿童发育延迟的风险因素( OR=6.43,95% CI为1.34~30.89; P=0.020),特别体现在精细运动和问题解决能力方面。这表明,妊娠期中度OSAS可能对儿童的认知和运动技能发展产生不良影响。此外,另一项研究发现,OSAS孕妇的婴儿在1岁时社会性发展得分较低,并且婴儿出现打鼾症状较为常见,这进一步强调妊娠期OSAS对儿童早期发展的潜在影响。Khalyfa等 [ 24 ] 则从动物实验的角度提供了证据,暴露于间歇性低氧的孕鼠生产的子代在呼吸控制方面发生持续及不可逆的变化,常氧情况下,通气显著增加,表明妊娠期间歇性低氧环境对子代的呼吸系统发育可能产生影响;此外,该研究还观察到子代出现代谢功能障碍,如成年公鼠体重增加、胰岛素抵抗和血脂水平增加,这进一步证实了妊娠期慢性间歇性低氧对子代健康的长期影响。

三、妊娠期OSAS导致的间歇性低氧对胎儿的即时影响

有研究者提出假设,孕妇OSAS可引起间歇性低氧和高碳酸血症,导致氧化应激、交感神经兴奋和炎症途径的激活 [ 25 ] ,改变子宫胎盘血流量,进而影响胎盘氧气和营养交换,胎儿氧气和营养供给不足,最终导致FGR [ 26 ] 

胎心监护是临床评估胎儿宫内情况最常用的手段。通过监测胎心率的即时改变,可快速、有效地识别胎儿缺氧 [ 27 ] 。针对孕妇的呼吸事件,胎心率的即时反应不尽相同。对1例妊娠晚期重度OSAS(AHI为159次/h,最低氧饱和度为40%)孕妇睡眠状态下进行胎心监护,监测过程中未发现异常的胎心率改变,即使在孕妇呼吸暂停伴严重血氧饱和度下降发生时,胎心率也显示正常 [ 28 ] 。而另1例妊娠37周的孕妇在PSG中观察到呼吸暂停伴氧饱和度下降的同时伴随胎心率减缓,该孕妇分娩的胎儿存在FGR [ 29 ] 。Sahin等 [ 30 ] 报告了3例经PSG诊断为OSAS的孕妇在呼吸暂停期间存在胎心率减速现象,但是与非OSAS孕妇相比,这3例OSAS孕妇的新生儿出生体重、Apgar评分均偏低,且出生后均转至新生儿重症监护病房诊治。虽然这些病例报道并未对胎心率减速进行详细描述或与孕妇呼吸事件进行相关性分析,但是提示孕妇的呼吸暂停可能对子代造成垂直影响,进而引起胎心率的即时改变。

为了解决孕妇氧饱和度下降是否会引起胎儿缺氧、胎心率即时改变这一临床问题,多个课题组进行孕妇PSG或便携睡眠设备同步胎心率监测的前瞻性研究,以观察孕妇氧饱和度下降对胎心率的即时影响。Pitts等 [ 31 ] 对纳入的40例妊娠晚期孕妇进行Ⅲ型便携睡眠监测设备(WatchPAT)和长程胎心监护(Monica)同步监测,研究结果显示,在出现晚期减速的18例孕妇中(其中确诊OSAS者9例,占该亚组的50%)共记录到37次晚期减速,其中31次(83.8%)与呼吸事件存在时间相关性,在出现延迟减速的6例孕妇(其中5例AHI≥10次/h)的胎心监护中共监测到10次延迟减速,其中9次(90%)与呼吸事件有时间关联。这些初步数据表明,大多数胎心监护中的晚期减速和延迟减速都与其母亲的呼吸事件有关。Fung等 [ 21 ] 研究发现,绝大多数呼吸事件与胎心率减速无关,只有1例胎儿在其母亲氧饱和度下降后出现延迟减速,而且此胎儿存在严重的FGR。然而,Wilson等 [ 32 ] 的研究却未发现呼吸事件与胎心率减速之间有时间关联性。肥胖孕妇OSAS的发生率更高且程度通常更严重,出现FGR的胎儿对缺氧更敏感,DiPietro等 [ 33 ] 、Skrzypek等 [ 34 ] 团队分别在肥胖(BMI>30 kg/m 2)及胎儿出现FGR的特殊妊娠人群中重复了以上研究,但没有证据表明呼吸事件与胎心率减速相关。

此外,有研究表明,对合并严重子痫前期和OSAS的孕妇进行CPAP治疗,可以改善母体血液动力学特征和心输出量 [ 35 ] ,进而增加胎盘灌注。CPAP治疗可以改善妊娠期OSAS孕妇及其胎儿间歇性低氧的状况,从而促进胎儿的宫内发育。CPAP有可能成为一种新的减缓甚至逆转FGR的治疗方案,为呼吸机治疗妊娠期OSAS提供更多临床证据支持。

综上所述,现有证据提示,妊娠期OSAS可能通过多种机制影响胎儿生长,增加FGR的发生风险。然而,相关研究结果不一致,尚需进一步的大规模、多中心前瞻性研究来明确其病因机制和临床管理策略。对于高危孕妇,应加强OSAS的筛查和早期干预,以优化围产期结局。


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转载:妇产科空间微信公众号


本文编辑:张楠
参考文献:略



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