转载：ESHRE特辑 | 新一代rFSH-δ在不同卵巢反应女性不孕症中的应用
针对不同人群选择个体化的卵巢刺激方案（COS），是获取优质卵子、提升辅助生殖成功率的关键，然而，患者个体之间以及同一个体在不同时期之间存在显著差异，这些差异导致卵巢对促性腺激素的反应性各不相同，无疑给COS方案的制定带来了巨大挑战。因此，COS前准确评估卵巢储备功能、预测卵巢反应性是临床医生制定个体化治疗方案的基石。当前，尚未有直接评价卵巢储备功能和卵巢反应性的标志物[1]，现阶段主流观点认为AMH和AFC的预测价值显著优于其他指标[2]。
重组人源促卵泡激素δ（rFSH-δ）（商品名：Rekovelle® 贺可唯®）是第一个从人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）提取的rFSH。在新一代rFSH-δ欧洲II期研究发现[3]，基于AMH分层的卵巢反应（低AMH亚组，即AMH 5.0-14.9pmol/L，≈0.7-2.1ng/ml和高AMH亚组，即15.0-44.9pmol/L，≈2.1-6.3ng/ml），在不同剂量下呈现出不同的反应结果。与低AMH亚组相比，所有rFSH-δ给药剂量下高AMH亚组剂量-反应关系曲线均显著高于低AMH亚组(P = 0.044，如图1),高AMH亚组剂量-反应关系曲线更为陡峭，表明卵巢高反应者对rFSH-δ剂量反应更为敏感。与高AMH组相比，低AMH亚组中直径≥12 mm的卵泡总数差异不明显（图2），说明卵巢低反应者的Gn用量只有在未达到最大卵巢反应时，增加rFSH-δ每日剂量才可能提高获卵数。综上所述，选择合适的每日剂量对于不同卵巢反应的患者尤其重要。而rFSH-δ基于体重和AMH水平的剂量算法，旨在提供可预测的促卵方案，为临床rFSH-δ的个体化应用提供了精准剂量建议。
图1.显示了AMH亚组中5个rFSH-δ剂量组促排卵结束时直径≥12mm的卵泡数量[3]。
图2.显示5个每日固定剂量的rFSH-δ促排卵期间，低AMH亚组（a）和高AMH亚组（b）在促排第4天、第6天和促排卵结束时观察到的直径≥12 mm的卵泡总数[3]。
RCT和真实世界研究已验证新一代rFSH-δ个体化剂量的给药方式在拮抗剂和激动剂方案中正常反应人群促排的有效性和安全性[4,5]。同时，针对rFSH-δ在重复促排卵周期的应用也证实了其能够有效降低患者因免疫反应导致治疗失效的风险[6]。在此基础上，本文将进一步就rFSH-δ在极端卵巢反应人群的应用做探讨，以论证个体化算法的人源性rFHS-δ在临床上的表现。
卵巢高反应是指卵巢对GN的刺激异常敏感，发生过多卵泡发育的情况。Višnová等[7]回顾性分析了ESTHER-1研究[8]（比较rFSH-δ和rFSH-α在IVF-ET助孕女性中COS的疗效和安全性的III期临床研究）中潜在高反应人群（AMH >35 pmol/L，≈4.9ng/ml）接受个体化剂量rFSH-δ方案的疗效及安全性。研究对随机分为个体化剂量rFSH-δ组（n = 78）和每日起始剂量150 IU的传统给药rFSH-α组（n = 75）不孕女性的助孕结局进行比较。结果显示，个体化剂量rFSH-δ组和传统给药的rFSH-α组中≥12 mm的卵泡分别为12.1±7.0和18.3±7.0（P < 0.001），孕酮 > 3.18 nmol/L的发生率分别为27.3%和66.7%（P < 0.001）。两组总获卵数分别为9.3±6.7和17.9±8.7个（P < 0.001），新鲜囊胚移植后每周期持续妊娠率分别为28.2%和24.0%。而rFSH-α组总卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生风险是rFSH-δ组的3倍（16.0% vs. 5.1%， P = 0.025），包括：早期中度/重度OHSS和/或早期OHSS预防性干预的发生率分别为26.7%和7.7%（P = 0.001）。因此，在潜在高卵巢反应患者中，个体化剂量rFSH-δ方案提供了更好的疗效和安全性保障，保证妊娠率的同时降低OHSS的发生风险。GRAPE研究也在亚洲高反应人群中验证了个体化剂量rFSH-δ方案在亚洲人群中的有效性和安全性[9]。研究发现，与传统给药的rFSH-α组比较，个体化剂量rFSH-δ组中潜在高反应者（AMH≥15 pmol/L）平均获卵数减少3个（10.1 ± 6.3 vs. 13.8 ± 7.5），平均第3天胚胎数减少2.6个(7.0±4.8个 vs 9.6±5.7个)。同时，OHSS发生率显著低于rFSH-α组(P<0.001)(≥15个获卵数：20.2% [78/386] vs.39.1% [152/389]；≥20个获卵数：6.7% [26/386] vs 18.5%[72/389])。个体化剂量rFSH-δ方案在亚洲人群中的应用再次验证，公式计算的个体化剂量可提供预期的卵巢反应，避免过度卵巢刺激反应，将安全性风险降至更低，同时不影响新鲜周期移植的概率或后期冷冻周期胚胎/囊胚的数量和质量。
图3.高反应患者（AMH>35 pmol/L）应用不同rFSH的OHSS和/或预防性干预比例[7]
同样，新一代rFSH-δ在卵巢低反应人群中的疗效及安全性也获得证实。卵巢低反应是卵巢对Gn反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少，血雌激素峰值低，Gn使用时间长，用量多，周期取消率高、获卵少和较低的临床妊娠率[10]。2024年ESHRE大会中分享了一项rFSH-δ在潜在低反应患者亚组中的有效性和安全性的分析[11]。研究针对ESTHER-1研究[8]中332例潜在低反应(AMH<9 pmol/L)患者进行事后分析。研究针对不同分组进行干预，根据给药公式给予个体化剂量rFSH-δ组（n=168）每日最大固定剂量12µg/d和对照组（n=164）给予rFSH-α初始剂量150 IU/d，在促排第6日开始调整剂量(每日最大剂量450 IU)，并对助孕结局进行安全性评价。结果发现，rFSH-δ组和rFSH-α组平均每日Gn剂量分别为12.0 mg和12.4 mg，平均总Gn用量分别为104.6 mg和112.3 mg。平均获卵数分别为：5.8 ± 3.5个和5.5 ± 3.6个，平均囊胚数均有1.2-1.4个。两组患者移植后持续妊娠率分别为29.8%和29.3%，活产率分别为29.2%和28.7%。两组周期取消率分别为7.7%（13例）和8.5%（14例），而OHSS发生率分别为0.6%（1例）和1.8%（3例）。因此，个体化剂量rFSH-δ方案在潜在卵巢低反应患者中的助孕疗效与rFSH-α具有显著可比性。同时，在GRAPE亚洲低反应人群中进行个体化rFSH-δ的分层分析[9]发现，与常规rFSH-α组相比，潜在低反应者（AMH < 15pmol/L，≈2.1ng/ml）应用个体化剂量rFSH-δ方案平均获卵数增加2个（9.6 ± 5.3 vs. 7.6 ± 3.5），第3天胚胎数增加1.2个(6.8±3.7 vs. 5.6±2.9)。应用个体化剂量rFSH-δ方案的预期卵巢低反应者观察到卵巢反应正常化，说明基于给药公式计算的rFSH-δ给药剂量有助于指导临床医生为患者制定个体化促排方案，以获得足够数量的卵子和胚胎。
图4.低反应患者（AMH < 9 pmol/L）应用不同rFSH的卵巢反应、妊娠率及OHSS比例[11]。
浙江大学医学院附属妇产科医院
浙江大学医学院附属妇产科医院生殖内分泌科主任
博士，教授，主任医师，博士生导师，浙大求是特聘学者。国家卫生计生突出贡献中青年专家，国家重点研发计划项目负责人，享受国务院政府特殊津贴。
工作30余年，专攻生殖内分泌、生殖微创、辅助生殖技术。创建了国内首个ART母儿随访中心。发表相关文章100余篇，获国家和省部级科研项目20余项、科研成果奖多项。
学术兼职：国家辅助生殖技术质量管理专家组专家，浙江省医学会生殖医学分会主任委员，浙江省预防医学会生育力保护专委会主任委员，浙江省中西医结合学会妇产科专业委员会名誉主任委员，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会副主任委员、中国妇幼保健协会生育保健专业委员会和辅助生殖技术监测与评估专业委员会副主任委员、中华医学会生殖医学分会委员、中国中西医结合学会妇产科分会副主任委员、中国性学会女性生殖医学分会副主任委员等20余个学术团体任职。
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临床实践中，COS时应充分考虑患者AMH及其他卵巢储备标志物，合理选择Gn起始剂量，实现个体化给药，以获得最优获卵数，减少不必要的剂量调整或治疗失败的风险，优化患者临床结局。新一代人源重组促卵泡激素δ（rFSH-δ）是辅助生殖领域的一项重要创新，不仅具有特殊药代学特性，而且能够带来优化的临床结局。rFSH-δ欧洲I、II期试验先后证实，rFSH-δ清除率低、半衰期长、药效高的药代学优势，以及rFSH-δ每日剂量与直径≥12mm卵泡数量及内分泌水平存在剂量-反应关系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的剂量-反应关系存在显著差异，为临床上不同卵巢反应性患者制定个体化给药剂量提供参考。rFSH-δ个体化剂量公式是针对rFSH-δ的药物特性临床开发的可预测获卵给药算法，增加8-14个目标获卵数的比例，并且有效减少极端卵巢反应的发生，使患者使用更低的剂量即可达到理想的促排卵效果。
随着循证证据不断增加，不同卵巢反应性人群中rFSH-δ治疗效的稳定性也被证实。相关研究资料显示，rFSH-δ可以优化卵泡发育和卵巢内分泌环境，降低周期取消风险，从而提高辅助生殖治疗的成功率。对于卵巢高反应人群，通过结合个体化剂量公式来选择合适的启动剂量，可以更好地管理高反应人群的安全性问题，降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）等发生，同时提高治疗效果。而对于卵巢低反应人群，采用个体化固定剂量公式进行促排，能够有效增加获卵数和胚胎数，提高胚胎的质量和可用性，进而减少因卵子数量不足或质量不佳而导致的周期，最终实现妊娠率的显著提升。这种个体化的治疗策略，充分考虑了卵巢不同反应患者群体的特殊需求和生理特点，为辅助生殖治疗提供了更加精准、有效的解决方案。
综上所述，个体化剂量rFSH-δ方案在不同卵巢反应性人群COS中显示的有效性和安全性优势，能够更好地满足不同患者的需求，从而为患者带来更多的综合获益，包括提高妊娠率、降低并发症风险以及改善整体治疗体验。
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