转载：萌聚医案 | 卵巢正常反应反复着床失败应用GH成功分娩一例
随着辅助生殖技术领域的不断进步，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）整体妊娠率与活产率不断提升，但与此同时高龄、卵巢反应不良、反复种植失败等低预后患者在IVF-ET周期中所占比例越来越高，给临床治疗带来了巨大的挑战。因此，多种治疗手段被试用于这类难治性人群，其中促性腺激素联合生长激素（GH）促排卵与其他方法相比取得了更加理想的效果。IVF-ET妊娠率和活产率的提升很大程度依赖于卵母细胞的质量，越来越多的研究证明GH 在提升卵母细胞质量中发挥着重要的作用。
本院一例卵巢正常反应但反复着床失败的患者经GH联合促排卵IVF-ET后成功分娩，现分享如下。
杨逸尘 副主任医师
沈阳菁华医院
本科学历，学士学位，中科院心理研究所医学心理学硕士研究生班结业。1991年7月毕业于沈阳医学院临床医学系，毕业后从事妇产科临床及辅助生殖工作至今。熟练掌握妇产科常见病、多发病的诊治。先后在辽宁省人民医院超声科及北京大学第三医院生殖中心进修，熟练掌握辅助生殖技术的诊疗常规及临床操作技术。1997年参与完成了东北地区首例ICSI“试管婴儿”的临床研究工作。对超促排卵，多囊卵巢综合征和复发流产及反复着床失败的诊治有丰富的经验；对妇科疾病的超声诊断及子宫内膜血流对薄型子宫内膜的影响和在反复着床失败原因中的作用有深入的研究。率先在东北地区开展了超声下子宫输卵管造影及腹腔镜联合超声下子宫输卵管插管通液术的研究工作。发表国家级论文十余篇，参与编著了《人类辅助生殖技术》（1999，辽宁科技出版社），《人类辅助生殖技术诊疗与护理》（2014，中国医药科技出版社）
国家三级心理咨询师，二级团体心理咨询师。
患者李某，女，38岁，因“继发不孕6年，输卵管因素”于2016年5月来我院生殖妇科就诊。
月经规律14岁3-5/28-35,量中等，无痛经。G1P0，2015年与前男友早孕行人工流产1次。男方精液检查未见异常。
体格检查：身高163cm，体重55kg，BMI 20.7kg/m2。
妇科检查：未见异常。
既往：无高血压、糖尿病、甲状腺疾病等基础病史。
辅助检查: 基础内分泌FSH 7.85mIU/ml，LH 2.91mIU/ml，E2 74.1ng/ml，P 0.65ng/ml，PRL 19.96ng/ml，F-T 3.3pg/m ，AMH 7.05ng/ml。
经阴道超声：子宫大小正常，双侧卵巢大小正常。右侧卵巢6-7个小卵泡，左侧卵巢8-10个小卵泡。
HSG:宫腔形态正常，双侧输卵管堵塞。
女方诊断：1.继发不孕 2.双侧输卵管堵塞
男方诊断：原发不育
完善相关检查后于2016年6月9日FSH 7.85mIU/ml，LH 2.91mIU/ml，E2 74.1ng/ml，P 0.65ng/ml，卵泡期长方案，达菲林3.75mg,降调30天后FSH、LH、E2达标，双侧卵巢内卵泡均8-10个，大小均在5-6mm。Gn 200IU 启动，用药9天，卵泡大小达扳机标准，子宫内膜9mmA，激素水平FSH 12.7mIU/ml，LH 2.46mIU/ml，E2 6528ng/ml，P 1.48ng/ml。予艾泽0.25mg扳机，37h后取卵，共获卵21个、成熟16个、受精16个、成胚10个、优胚6个、预防OHSS未移植，冻存6个囊胚。2016年10月及11月FET均未孕。因2次ET未孕，经病例讨论行宫腔镜及子宫内膜病理检查：未见异常，之后于2017年2月及7月行FET未孕。
2017年12月再行IVF，月经D2卵泡不均，右侧卵泡6-7个，左侧卵泡7-8个，采用卵泡期长方案，达菲林3.75mg，30日后降调达标，Gn 225 起，用药11天，卵泡大小达扳机标准，子宫内膜9mmA，激素水平FSH 12.72 mIU/ml，LH 0.2mIU/ml，E2 2646ng/ml，P 1.38ng/ml，予艾泽0.25mg扳机，37h后取卵，共获卵19个、成熟17个、受精17个、成胚13个、优胚6个、预防OHSS未移植，冻存4个囊胚。2018年7月及2022年1月FET未孕。再次病例讨论，检查免疫因素未见异常。经超声及宫腔镜检查也未见异常，考虑胚胎发育潜能不佳，经讨论后拟用GH预处理后再次助孕。
2023年11月再行IVF，于月经D2基础内分泌FSH 5.43 mIU/ml，LH 5.33 mIU/ml，E2 67.1 ng/ml，P 0.18 ng/ml，AMH 4.57ng/ml。阴道超声双侧卵巢窦卵泡均5-6个，采用卵泡期长方案贝依3.75mg降调，经患者知情同意给予安苏萌GH 4IU水剂隔日一次，至Gn启动日改为安苏萌水剂4IU每日一次。降调30日卵泡大小及激素达标后Gn 225U启动，用药10天，卵泡大小达扳机标准，子宫内膜9.5mmA，激素水平FSH 10.6 mIU/ml，LH 0.3mIU/ml，E2 3945ng/ml，P 0.18ng/ml，予艾泽0.25mg扳机后37h取卵，获卵19个，成熟11个，成胚8个，优胚5个，移植2个优胚后冻存4个囊胚。移植后12天，血βhcg 106mIU/ml， E2 >3000ng/ml，P >60ng/ml，移植后28天阴道超声提示宫内单胎妊娠，胎心145次/分。之后随访孕期正常，于2024年1月足月分娩一正常男婴。
附1：新鲜周期 治疗监测记录
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附2：新鲜胚胎培养记录
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本例患者卵巢储备功能良好，经多次促排、取卵及移植，能够获得优质D3胚胎及囊胚，移植前内膜厚度能达到8-10mm，内膜形态正常，经超声及宫腔检查亦未见异常，排除解剖因素，主要免疫抗体及凝血指标检测未见异常，第4次至第6次移植前均给予粒细胞集落刺激因子宫腔灌注，均未获得妊娠。考虑可能存在胚胎发育潜能不佳，经给予GH预治疗42天，再次取卵，鲜胚移植获得了妊娠，最终足月分娩一健康男活婴。推测可能由于GH预治疗提高了卵子质量，进而提高了胚胎发育潜能，同时GH预治疗可能也具有改善子宫内膜容受性的作用。
任海琴 主任医师
沈阳菁华医院
主任医师，沈阳菁华医院副院长，生殖妇科主任。
社会兼职：中国优生优育协会助孕与优生专业委员会常委、中国性学会女性生殖分会委员、辽宁省医学会生殖医学分会常委，辽宁省中西医结合生殖学会常委、辽宁省中医药学会生殖分会常委、辽宁省红十字基金会妇产科专家委员会常委、辽宁省中西医结合学会妇科内分泌及绝经专业委员、辽宁省生殖免疫学会副主任委员、沈阳市医学会生殖医学分会副主任委员等。
从事妇产科及不孕不育治疗30年，擅长不孕不育症的诊治、生殖内分泌疾病的诊治、促排卵及控制性超排卵技术、人工授精、试管婴儿临床技术、多胎妊娠减胎术、卵巢过度刺激综合症的诊治，在高龄不孕，反复种植失败，复发性流产，薄型子宫内膜诊治等方面有一定的经验。
李某，女，38岁。
女方诊断：继发不孕，双侧输卵管堵塞，反复种植失败
男方诊断：原发不育
该患者因输卵管因素于本中心行IVF取卵三个周期，第一周期及第二周期均因预防OHSS未行鲜胚移植，之后FET6次均失败。前两次IVF促排卵巢反应均正常，FET子宫内膜及激素均达标，2次FET失败后行宫腔镜检查及子宫内膜病理诊断均无异常，之后再行FET次均未获妊娠，因反复着床失败详查免疫因素未见异常。考虑卵子及胚胎因素所致反复着床失败，故第三周期IVF采用卵泡期长方案促排卵并联合GH预治疗，促排经过顺利，鲜胚移植后单胎妊娠并足月剖宫产一健康男婴。
1988年Humberg等首次将其应用于辅助生殖领域，为POR患者提供了一种新的治疗方法。下丘脑内GH少量分泌，在局部产生IGF-1 并共同刺激吻肽（kisspeptin）神经元释放吻肽，触发GnRH脉冲；卵巢内一方面循环系统中的GH能够直接与卵巢上的GHR受体结合，另一方面卵巢组织分泌的GH能够与其内的GHR直接结合，促进Gn受体表达及性激素分泌，促进配子（卵母细胞）发育，减少卵泡闭锁[1-3]。
人和动物的研究均证实GH是卵巢类固醇激素生成及卵泡生长重要的旁分泌和自分泌因子，GH调节生殖过程的作用机制主要包括：①促进甾体激素和配子的生成；②促进雄激素向雌激素转化；③增加颗粒细胞对Gn的敏感性而促进卵泡发育；④增加黄体生成激素（LH）的作用， 促进小卵泡发育，抑制卵泡闭锁 。并有研究提示 ，生长激素能增强卵母细胞内的线粒体功能， 降低线粒体的氧化损伤而直接改善卵子质量 ，提高胚胎的整倍体率和质量[4]。
荟萃分析结果显示，在IVF治疗中，对于反复着床失败患者，添加GH是有益的，可以显著改善患者的临床妊娠结局，包括妊娠率及活产率。当然还需更大样本的研究进一步明确GH在IVF中的辅助价值[5-6]。
2019年一篇综述回顾和总结了GH在临床应用中的最新进展和获益，以GH的信号通路作为用药的理论基础，建议GH应用可达6周[7]。随后国内外诸多研究显示：GH在POR患者体外受精中的作用取决于GH的应用时机，剂量和持续时间，长程（6周）GH治疗改善胚胎质量、提高卵巢反应、 提高IGF-1、提高整倍体率，改善优胚数、种植率，改善临床妊娠结局[8]。一项来自伊朗的单盲临床实验，纳入105名 POR 在2016年5月至 2017 年9月在Shariati 医生处就诊的患者，6周长程治疗组（B组）内膜优于短程/未使用组，获卵数、临床妊娠率均显著获益[9]。中山六院2019年的研究显示高龄低储备患者6周小剂量GH 2IU长程治疗实现3倍活产，同时显著降低流产率[10]。
此外GH可以直接促进内皮细胞有丝分裂加速细胞增殖，影响子宫内膜多因子表达 ，改善子宫内膜容受性，对提高着床率和临床妊娠率有重要意义，可以应用于反复着床失败患者[11]。
本病例患者卵巢储备功能正常、子内膜病理未见异常、免疫检查未见异常，FET6次均未孕，第三周期经GH处理后成功获得妊娠，三次IVF均采用卵泡期长方案促排卵，且HCG扳机标准相同。经比对实验室卵子成熟数、优胚数、囊胚数，应用GH后均有提升。
本例反复种植失败患者，GH的作用可能体现在以下方面：
1、提高卵子和胚胎质量
2、改善子宫内膜容受性
3、降低流产率。
综上所述，GH在IVF-ET治疗中具有提高卵巢反应性，改善卵子和胚胎质量，改善子宫内膜容受性，进而提高胚胎着床率，改善反复种植失败患者的妊娠结局。GH作为一种重要辅助治疗手段可应用于ART中反复种植失败患者的治疗。目前，仍需要更多高质量的临床证据证实GH外源性添加的意义，以及探讨最优的GH启动时间和具体剂量，以期探索最佳方案，改善临床结局。
转载：医生说生殖微信公众号
