转载:不全流产的雌孕激素序贯疗法为基础的联合药物方案典型案例
“放下屠刀,立地成佛”。原为佛教用语,用以劝诫人弃恶从善。放下手中的屠刀就可以进入修行成佛之路。典出十六国时期北凉昙无谶译《涅槃经·梵行品》:“波罗柰国有屠儿,名曰广额。于日日中,杀无量羊。见舍利佛,即受八戒,经一日夜。以是因缘,命终得为北方天王毗沙门子。”此语最早见于北宋年间释家语录。北宋·释道原《景德传灯录》卷二五《金陵慧济禅师》:“似他广额凶屠,抛下操刀,便证阿罗汉果。”《朱子语类》卷三十则更明确写作:“佛家所谓‘放下屠刀,立地成佛’。”清·李汝珍《镜花缘》第一回:“此非‘放下屠刀,立刻成佛’么!可见上天原许众生回心向善的。”
虽然手术刀并非屠刀,以此比喻似乎不够特别恰当,但其中蕴含的道理却是一脉相通。手术刀是治病救人的法宝,但又可能变成伤害他人的利器。是故,手术即是一把双刃剑,治疗患者疾病的同时,也常常不可避免的带来或轻或重的并发症,甚至可能因此而威胁患者的安全。适时的放下手术刀,选用非外科模式的药物方案,在解决临床问题的同时,又能取得更加安全无创的效果,似乎更符合个体化、人性化的医学治疗原则。本文将以不全流产药物治疗成功的典型案例为基础,简要阐述“屠刀放下即成仙”的思维和实践。
不全流产是指流产后部分妊娠物(胎膜及绒毛组织)未排出体外仍残留于宫腔内,是流产术后较为常见的并发症之一。在中国,女性人工流产率一直处于较高水平,不全流产发生率达1.2%~2.9%。由于宫腔残留部分胎膜及绒毛组织,影响子宫收缩,会导致持续性阴道流血。清宫术因其有效率高是治疗不全流产较为常见的方式,但清宫术作为一种有创操作,可能给患者造成诸多并发症如子宫内膜损伤、子宫穿孔、宫腔粘连、感染甚至继发不孕等。因此,寻求一种安全有效且无创的清宫术的替代疗法是目前临床上亟需解决的问题。
研究表明,药物治疗不全流产具有较好的治疗效果,尤其是宫腔残余物≤2.5cm,其治疗效果与清宫术相当。2019年,《不全流产保守治疗专家共识》提出:米非司酮、米索前列醇、缩宫素及中药制剂等均可用于治疗不全流产,其安全性及有效性在临床得到一定的认可。米非司酮联合米索前列醇是较为常见的用于不全流产的药物,但米索前列醇可能会引起剧烈疼痛、过敏性休克以及喉头水肿等不良反应,且禁忌症较多。我们团队前期研究纳入了不全流产患者进行了药物保守治疗的系列研究,入组药物流产或人工流产术后的不全流产患者,接受雌孕激素序贯疗法联合米非司酮、中成药制剂治疗,均取得成功,避免了再次清宫术,患者内膜修复良好,且部分患者在药物治疗后的次月,成功健康妊娠,取得了满意的临床效果。相关研究成果已顺利发表于《生殖医学杂志》2023年第11期。本文将选取其中典型案例的临床资料,以阐述药物治疗的方案和经验,供广大同道参考。
患者女,29岁,G1P0,因“停经4月余,发现胚胎停止发育1天”于2021-10-14就诊当地医院要求终止妊娠。
2021-10-15日于当地医院接受利凡诺注射引产,过程顺利。
2021-10-19复查超声提示宫腔内混合回声,大小约1.7cm*1.1cm、1.3cm*0.8cm,查HCG 438.76mIU/mL,当地医院建议其清宫治疗,患者拒绝清宫,要求观察。
2021-11-04复查经阴道超声提示宫腔内混合回声,胎残可能,查HCG 311.52mIU/mL,患者未予重视。
2021-11-29再次复查阴超提示宫腔内见不均回声,大小约3.3cm*1.4cm(图1),查HCG:219.23mIU/mL,建议宫腔镜手术。患者坚决要求药物保守治疗,告知其相关风险后,并充分知情同意,完善相关检查,排除药物禁忌后,开始予雌孕激素序贯方案联合米非司酮、血府逐瘀胶囊行药物保守治疗1疗程。用药期间阴道流血止,无明显腹痛。
图1:不全流产宫腔残余物图像
2021-12-20复查阴超提示宫腔内未见异常(图2),查HCG正常范围。
图2:用药1疗程停药撤退性出血干净后宫腔阴道超声图
2022-02-21患者因停经1月余再次至我院就诊,查阴超提示宫内早孕,见胚芽1.5cm,可见心管搏动(图3),查血HCG>15000mIU/mL,建议其建卡定期产检,随访定期产检未见胎儿异常。后顺产一健康男婴。
图3:停药后早孕超声图
患者前半周期(前14d)予米非司酮25mg,bid,联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(2-10)中的红色片17-β雌二醇片2mg,bid,连续口服14d,复查β-HCG水平及经阴道超声检查排除异常情况,之后开始后半周期(后14d)治疗,继续口服雌二醇/地屈孕酮片黄色片(内含17β-雌二醇2mg及地屈孕酮10mg),1片bid,同时加用中药制剂血府逐瘀软胶囊2.0g,bid。停药撤退性出血干净后行经阴道超声及血β-HCG检查。若复查阴道超声示宫腔残余物较前缩小,血β-HCG较前明显下降,但宫腔妊娠残余物仍未完全排出,可重复用药2~3个周期直致残余物完全排出及血β-HCG下降至正常水平,每周期结束复查阴道超声及血β-HCG水平。
▲用药具体流程
不全流产往往严重损害患者的生命健康,故临床上需高度重视不全流产的情况,一旦发现,应立即采取处理措施。临床上针对不全流产多主张采取清宫术(包括宫腔镜下清宫术)或药物保守治疗,清宫术可有效清除患者宫腔内残留组织,但具有创伤性,易导致患者子宫内膜变薄甚至形成宫腔粘连,不利于患者今后的生育。
米非司酮、米索前列醇、雌孕激素及中药制剂是目前治疗不全流产的常用药物。如何优化药物组合方案,提高不全流产药物保守治疗的临床效果,值得临床妇产科医生的深入思考与探索。
本案例采取17-β雌二醇/雌二醇地屈孕酮片联合米非司酮及中药制剂血府逐瘀胶囊的药物治疗方案,取得满意的临床效果。本研究方案的前半周期,选择米非司酮联合雌二醇,运用米非司酮拮抗孕激素,促进妊娠残余物从子宫创面脱落;配合雌二醇快速修复子宫内膜,尤其是残留物粘连处内膜,既可以达到短期内止血的效果,又可加速残余物从子宫壁分离,减少子宫内膜感染的几率,也可降低宫腔粘连的发生率。后半周期,选择地屈孕酮联合中药制剂血府逐瘀胶囊治疗,地屈孕酮可充分转化子宫内膜,当孕激素停用,引起激素撤退时,充分转化的子官内膜组织更容易从子宫剥脱,从而更好达到“药物性刮官”的效果。配合中药制剂血府逐瘀胶囊,能起到活血化瘀的作用,一方面可加速妊娠残余物从子宫壁剥脱,另一方面可加速子宫收缩,缩短阴道流血时间,提高完全流产率。停药后,由于雌孕激素水平骤降,撤退性出血,残余物伴随子宫内膜海绵体层一同剥脱,更好达到“药物性刮宫”的效果。
同时,本案例选用的雌孕激素序贯疗法剂量和方案不抑制排卵,不影响患者再次妊娠,患者在用药治愈后可以转为自然妊娠。
我们的前期研究初步证实,对于阴道流血量少、宫腔残留物直径≤3.0cm、血β-HCG水平较低的不全流产患者,以雌孕激素序贯疗法为基础的联合药物治疗方案可能是安全可行的。
本典型案例采用的药物组合方案的优势在于:
(1)方案中未使用米索前列醇,可以有效避免米索前列醇导致的腹部疼痛等不良反应的发生,尤其是对于药物流产后的患者,依从性可能更好;
(2)本方案相对于清宫术来说创伤更小,对于有再次生育需求的患者,治疗后导致宫腔粘连等并发症的概率更小,可能有助于增加妊娠的成功率;
(3)本方案灵活联用雌孕激素序贯方案,前半周期给予17β-雌二醇,后半周期使用17β-雌二醇+地屈孕酮,孕激素在雌激素的基础上,更好的发挥其内膜转化功能。在此基础上,停用药物,形成激素撤离,从而更好达到“药物性刮宫”的效果。
《不全流产保守治疗专家共识》指出,不全流产药物保守治疗的适应证为:
①妊娠物残留时间较短(阴道出血时间≤14d);
②B超提示宫腔内存在混合样结构或稍强回声伴或不伴血流信号,宫腔内残留组织直径较小(直径≤2.5cm);
③血β-hCG阳性(水平较低)。当妊娠残留组织直径>2.5cm,血β-hCG水平较高时,药物治疗不全流产失败的可能性较大,应与患者充分沟通。
共识推荐的药物治疗方案主要包括前列腺素类药物、联合米非司酮及中药等。正如前面所述,前列腺素类药物存在诸多并发症,且会引发患者明显腹痛等不适。本案例在专家共识的基础上优化药物方案,以雌孕激素序贯方案替代前列腺素类药物,进行优化组合,在患者病程相对较长(>1月),且残留组织直径较大(>3cm)的情况依然取得良好的临床效果,患者疗程结束很快成功妊娠。本典型案例初步证实了以雌孕激素序贯疗法为基础的联合药物方案成功治疗不全流产的有效性和优越性。但是,值得我们继续深入思考的是,我们前期的研究案例(包括本案例)均采用的是多种药物的组合方案,这不可避免的增加患者的肝肾负担和经济支出。
在此基础上,如果继续简化优化药物方案,单纯采用雌孕激素的序贯方案治疗不全流产,能否也能取得理想的效果呢?在中国医药卫生事业发展基金会医药科研课题项目的资助下(BJ2023YCPYJH003),我们进行了前瞻性的探索研究,初步探讨雌孕激素序贯疗法治疗不全流产的可行性和安全性,探索其替代清宫术的可行性。
目前项目已随机入组近80例患者,初步结果显示:雌孕激素药物治疗组成功率100%,而清宫术组出现2例术后胎残;药物组仅1例患者在用药期间存在恶心呕吐症状。而清宫术组1例患者术中出现人工流产综合征,1例后出现盆腔炎性疾病。阶段性研究结果提示,雌孕激素序贯疗法治疗流产不全具有较好的临床疗效和安全性。热忱欢迎广大妇产科同道积极加入多中心研究(中国临床试验注册号ChiCTR2400090600)。纳入标准:①药物流产术后7-14d行阴道超声检查提示宫腔内妊娠物残留;②残留物直径≤3.0cm;③血β-HCG<1000U/L;④阴道流血天数≤14天;⑤BMI:18.5-28kg/m2;⑥年龄:18-44岁;⑦治疗前均自愿签署药物保守治疗知情同意书。
思考与感悟
妇女能顶半边天,能生孩子能搬砖。
精心抚育下一代,敢教日月换新颜。
呵护子宫,保护生育
——从优化不全流产保守治疗策略做起
是的,面对不全流产,
我们医生常常倍感压力。
也总想使出浑身的气力,
以确保胎残组织的彻底清理。
确实,这常常能带来患者近期的满意(清宫干净了),
却又很可能给她们的将来埋下痛苦甚至绝望的伏笔(宫腔粘连甚至不孕)
作为医生,我们应该需要明白这样的道理:
要知道,有时候往往过犹不及:
往前一步是黄昏,退后一步是幸福。
有一种爱叫做坚持(危急时果断出手,义不容辞)
有一种爱叫做放手(知妥协,懂迂回)
这便是医学的艺术与真谛:
也是个体化治疗的内涵与精髓。
最后,要说的是:
呵护子宫,保护生育,
应该给患者多一些尝试的机会!
从减少不必要的手术做起,
从点滴的思维改变做起,
从你我的共同努力做起,
让伤害减少,让幸福永存!
心存善念天必佑,
“屠刀”放下即成仙。
让医患双方携手同心,共同努力:
一起架结信任的桥梁,
一起构建和谐的社会!
【参考文献】
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供稿:汤慧敏,陈婉莹,贾秋成 审核:陈继明 (南京医科大学第三附属医院妇产科) 基金项目:中国医药卫生事业发展基金会资助课题(BJ2023YCPYJH003)
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