选自：中华妇产科杂志2025年3月第60卷第3期

通信作者：卢彦平，Email：luyp301@163.com

引用本文：付晓琳,侯伟,张蔓丽,等.妊娠前及妊娠早期3 044例单基因遗传病携带者筛查及高风险家系的产前诊断分析[J].中华妇产科杂志,2025,60(3):161-170. DOI: 10.3760/cma.j.cn112141-20240928-00531

一、携带者筛查对减少遗传病发生的意义 

携带者筛查可将表型正常的遗传病携带者在孕前或妊娠早期筛出，给予生育指导，同时，可以将阻断单基因遗传病患儿出生的时间窗提前，是有效的出生缺陷一级预防手段。本研究对3 044例受试者进行了223个基因的携带者筛查，检出高风险家系38个，除外5个G6PD家系及12个有争议的GJB2基因c. 109G>A变异后 ，高风险家系占比1.37%（21/1 533），后续通过产前诊断阻止了2例严 重遗传病患儿的出生。同时本研究显示，携带者筛查在一定程度上改变了受检者的生育选择，PGT‑M成为最被接受的生育方式；本研究中的高风险家系中有15个家系选择了PGT‑M以避免生育遗传病患儿。由此可见，携带者筛查对降低隐性遗传病的发生具有重要意义。

二、携带者筛查panel的设计

目前，携带者筛查纳入的疾病种类一直存在争议。2024年国内发表了 3 个携带者筛查共识^{［19‑21］}，筛查应纳入的人群和panel设计也未达成共识。本 课题组既往对33104例携带者筛查结果的分析有助于确定国内携带者筛查 panel^［22］。本研究对3 044 例受试者进行了包含 223 个基因的检测，其 中，32 个基因携带率≥1/200，17个基因携带率≥ 1/100，7 个基因携带率≥1/50。携带率排名前 10 的基因为 GJB2、CYP21A2、PAH、SLC26A4、GALC、MMACHC、ATP7B、SLC22A5、SMN1、UGT1A1。这些数据可为国内携带者筛查panel的设计提供一定的参考。

本研究检出致病性或可能致病性变异2 292个，人均携带 0.75个。1 603例受试者携带至少 1个致病性或可能致病性变异，总体携带率为 52.66%。研究结果与我国既往的携带者筛查研究存在一定的差异。庄彩霞^［17］的研究中，5 957 例受试者的11个单基因遗传病筛查携带率为14.17%。张雯^［23］对江西的 5 903位受试者进行 155种单基因遗传病的筛查，携带率为 37.39%，人均携带 0.49 个变异，携带率最高的基因是HBA1/HBA2。不同研究的携带率因筛查病种、样本量以及地域差异而不同。本研究的人均携带致病变异数量较高，可能是因为采用的携带者筛查panel包含了更多的基因。携带筛查panel的设计需结合我国实际情况充分探讨后确定。

三、筛查方式的选择

筛查方式的选择与筛查成本、检测周期、残余风险有关。同步筛查检测周期短，夫妇双方的检测数据可以同时分析，尤其适合妊娠期筛查^［17］。而序 贯筛查可以节约一部分检测成本，但检测周期长。本研究的受试者中有1503个家系选择了同步筛查，30个家系选择了序贯筛查。可能与本研究为国家重点研发计划招募受试者免费检测有关，也在一定程度上反映了育龄期夫妇对高效筛查的需求。在妊娠期进行筛查时，建议采用同步筛查，可为后续的遗传咨询和产前诊断预留充足的时间。

四、高风险夫妇的遗传咨询及挑战

本研究共有4个家系进行了侵入性产前诊断，2例胎儿携带来自双亲的致病性变异，考虑胎儿出生后为Krabbe病或甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症cb1C型患者；通过引产避免了2例严重单基因病患儿的出生。然而，携带者筛查涉及基因较多，基因型与表型的关系复杂。特别是隐性遗传病中，两个等位基因共同决定表型，当等位基因以不同的复合杂合形式存在时，可能会导致疾病严重程度和发病时间的不同，因此，遗传咨询和产前诊断仍面临巨大挑战。本研究中引产的家系中有1个（高风险家系1）为GALC基因变异携带者，GALC基因变异导致的疾病为Krabbe病，也称球形细胞脑白质营养不良，是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病^［24］。根据发病年龄可分为婴儿型和晚发型，其中晚发型又可分为晚发婴儿型、青少年型和成人型^［25］。婴儿型患者的生存期明显缩短^［24］，且无有效治疗方法，在欧洲较常见^［26］，而在亚裔人群中，成人型更为常见^{［27‑28］}。目前已识别出的300多个GALC基因的致病变异，包括错义突变、小片段缺失及插入、剪接替换、大片段缺失及插入^［29］。欧美国家最常见的变异为30kb缺失和点突变 c.550C>T，日本最常见的变异是c.635_646delinsCTC^［30］。而在我国，点突变是最主要的变异类型，其中 c.461C>A多 见于婴儿型 。本例高风险家系男方携带c.1901T>C 变异，女方携带c.599C>A 变异，胎儿携带 GALC基因 c.1901T>C 和 c.599C>A 复合杂合变异。GALC c.599C>A为无义突变，会导致肽链合成终止，该变异主要见于婴儿型患者，为严重的致病性变异^{［20，31］}。GALCc.1901T>C 变异多见于晚发型患者，发病年龄为 7个月至56 岁不等，临床症状有很大的异质性。因这两个位点的组合变异尚未见报道，难以判断胎儿未来是否发病及发病类型。随后多次组织涵盖儿科专家、神经内科专家及实验室专家在内的多学科团队会诊讨论，并检测了羊水中的半乳糖脑苷脂酶，发现酶活性极低，综合研判本 例胎儿极大可能为晚发婴儿型 Krabbe病，会幼年夭亡，经充分遗传咨询后，该夫妇选择引产。

引产的另 1 个家系（高 风 险 家 系 4）为MMACHC基因变异导致的甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症 cb1C 型，该病是我国最常见的先天性有机酸代谢病^［32］。患者可出现多种氨基酸代谢障碍，部分严重病例出生后数分钟内发病^［33］。该基因在全球不同人群中的高频变异存在差异。c.271dupA 和 c.394C>T在欧洲常见，c.394C>T 在美 洲较常见，在东亚地区较为常见的是 c.609G>A^［34］。我国新生儿筛查数据显示，北方的发病率更高，基因分析发现c.609G>A是中国人群最常见的高频变异^［33］。本研究筛查出的这对高风险夫妇，女方携带MMACHC基因c.609G>A变异，男方携带MMACHC基因c.617G>A变异，该夫妇自然受孕，妊娠中期行羊水穿刺，Sanger测序结果提示胎儿携带c.609G>A和 c. 617G>A复合杂合变异 。研究显示 ，携带MMACHC基 c.609G>A 变异与早发型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症 cb1C 型相关，患者多在出生后1个月内起病^［32］。也有文献报道，携带MMACHC基因c.609G>A 和 c.617G>A 复合杂合变异的患者均在儿童期发病^{［34‑35］}。本例高风险夫妇经儿科代谢病专家会诊，并进行了羊水质谱检测，提示丙酰肉碱/乙酰肉碱比值稍高，建议胎儿期孕妇即开始用药，出生后持续规范治疗，患儿可正常生活。但夫妇双方考虑患儿需要终生用药，最终选择了引产。这表明即使有治疗手段，遗传病对家庭的长期影响仍需充分评估。

携带者筛查涉及的疾病中遗传性耳聋是发病率较高的疾病，专科特点强。本研究发现 GJB2 基因变异携带率最高，为8.67%，其中最常见的变异为c.109G>A，其次为c.235del和c.299_300del变异，这一结果与我国以往研究的发现一致^［36］。本研究中发现了13个夫妇同时携带GJB2 基因变异的高风险家系，夫妇均携带 c.109G>A变异的有 8 个家系，夫妇分别携带 c.109G>A和c.235del变异有2个家系，分别携带c.109G>A和c.299_300del变异的有1个家系，另有 2个家系夫妇为 c.109G>A变异和其他位点的组合。GJB2基因c.109G>A 位点外显不全，基因型与表型存在不确定性，组织多学科团队讨论后认为此位点不符合产前诊断的原则，妊娠期不报告此位点，备孕夫妇在接受充分遗传咨询及知情同意后，可选择报告此位点。但是研究过程中也发现，仅在孕前报告此位点仍会在妊娠期处理时存在一定的困惑。例如，本研究中进行产前诊断的高风险家系3，孕前筛查夫妇一方携带此位点，另一方携带明确致聋的GJB2基因c.299_300del变异，子代有重度耳聋风险，受孕后夫妇坚决要求产前诊断，胎儿虽然未携带双亲的GJB2基因变异，但因21三体综合征引产。未来在携带者筛查中，是否筛查及如何报告此类位点，还需进一步探讨研究。可能更为合适的策略是，在新生儿出生后进行早筛查、早诊断和早干预。

可以预见，携带者筛查基因数目越多，面临的遗传咨询和产前诊断的压力越大，根据经验应建多学科团队讨论合作的机制，以应对携带者筛查后续的遗传咨询。另外，为了保证后续的临床处理，妊娠期携带者筛查势必要纳入现有的产前诊断体系，在具有产前分子诊断资质的产前诊断中心或其督导下开展。同时也提示，筛查的基因以相对高发和严重疾病为宜，盲目筛查过多基因会因咨询处理不到位给医患双方带来风险和伤害。

本研究的不足在于样本量不够大，研究数据的代表性有限。未来还应关注单基因遗传病携带者筛查结果对受检者带来的精神、心理及家庭关系的影响，另外 PGT‑M技术的可及性、费用和成功率也是进行生育方式选择咨询时必须考虑的。