转载：文献精读 | 胡琳莉教授解读&郭艺红教授点评：真实世界数据中，使用人源rFSH-δ进行COS的累积活产率高于rFSH-α/β
控制性卵巢刺激（COS）是辅助生殖技术（ART）的关键环节，通过增加促卵泡刺激素（FSH）促进卵泡生长。传统重组促卵泡激素α/β（rFSH-α/β）来源于中国仓鼠卵巢细胞系（CHO），凭借高纯度和高生物活性，已在临床上广泛应用。而新型重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）源自人胚胎视网膜细胞系（PER.C6®），不仅继承了传统rFSH的优点，其结构更接近天然人源FSH，效价更高，有望为患者带来更多获益[1,2]。
ESTHER-1研究证实，rFSH-δ与rFSH-α的持续妊娠率、持续种植率和活产率相近[3]；STORK研究证实，rFSH-δ在获卵数方面非劣效于rFSH-β，且显著降低过度卵巢刺激综合征（OHSS）发生率[4]；GRAPE研究证实，与rFSH-α相比，rFSH-δ活产率更高，且显著降低早发型OHSS发生率及促性腺激素使用总剂量[5]。虽然三项随机对照试验（RCT）已证实rFSH-δ的有效性和安全性，但缺乏真实世界临床实践中与rFSH-α/β的生殖结局对比的数据支持，本研究通过分析IVF注册中心（D-I-R）的前瞻性真实世界数据填补这一空白。
胡琳莉 教授 郑州大学第一附属医院 主任医师、教授 医学博士，博士生导师 郑州大学第一附属医院 生殖与遗传专科医院副院长 郑州大学第一附属医院生殖医学部学部副主任 中华医学会生殖医学分会常委、副秘书长和临床学组组长 中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会副主委 中国人体健康科技促进会生殖医学与生殖遗传专委会常委 中国妇幼保健协会辅助生殖技术检测与评估专业委员会常委 河南省医学会生殖医学分会副主任委员 河南省教育厅学术技术带头人、河南省卫生健康中青年学科带头人 斯坦福大学访问学者，主持国家自然科学基金2项、河南省科技厅项目2项，参与重大专项1项；获得河南省科技进步二等奖1项；发表SCI及核心国家级论文50余篇。《中华生殖与避孕》《生殖医学杂志》等编委。 本研究收集来自德国IVF注册中心（D-I-R）的前瞻性真实世界数据，涵盖2017年至2022年间在德国74个使用rFSH-δ或rFSH-α/β的生殖中心的进行COS的24至45岁的女性患者数据。通过回顾性分析德国国家注册数据库中的真实世界数据，比较rFSH-δ与传统rFSH-α/β在COS中的生殖结果差异。 由于样本量大，采用倾向评分匹配（PSM）方法以最小化潜在混杂因素，匹配标准包括： 1) 年龄 2) 刺激年份（2017、2018、2019、2020） 3) 刺激方案（激动剂短方案、激动剂长方案、拮抗剂方案） 4) 治疗方式[IVF(体外受精)、ICSI(卵胞浆内单精子注射)、ICSI结合、IVF/ICSI] 5) 治疗指征（男性、女性） 6) 基础情况（肥胖、多囊卵巢综合症、尼古丁摄入、恶性肿瘤） 7) 患者不孕因素等（卵母细胞储备有限、子宫内膜异位症、高雄激素血症、年龄、恶性疾病、遗传因素、同性恋以及社会因素导致的生育延迟） 研究结果 总共113936个刺激周期被纳入研究，其中使用rFSH-δ的刺激周期为4131个，使用rFSH-α/β为109805。使用PSM进行1:1匹配后，每个治疗组各有4121个刺激周期被纳入分析。 表1.PSM匹配前后结果对比 1.平均获卵数： PSM前，两组平均获卵数相近，rFSH-δ组为11.0±7.2个， rFSH-α/β组为10.4±7.1个，两组无显著差异（见表1）；PSM后，rFSH-δ组和rFSH-α/β组平均获卵数分别为11.0±7.2个和10.8土7.3个，与匹配前平均获卵数的结果趋势一致（见表1）。 2.每次胚胎移植的临床妊娠率和活产率： 在计算妊娠率(PR)和活产率(LBR)时，排除冻融胚胎移植周期和未进行胚胎移植的周期。PSM前，两组每次胚胎移植的PR和LBR无显著差异，rFSH-δ组PR为38.0%，rFSH-α/β组为36.8%；rFSH-δ组LBR为29.4%，rFSH-α/β组为28.2%(见表1)；PSM后，两组每次胚胎移植的PR和LBR无显著差异，rFSH-δ组PR为38.0%，rFSH-α/β组为38.1%；rFSH-δ组LBR为29.4%，rFSH-α/β组为30.5%，与匹配前每次胚胎移植的结果趋势一致（见表1）。 3.累积妊娠率： 综合考虑首次取卵后所有新鲜及冻融胚胎移植（FET）的累积PR。PSM前，rFSH-δ组累积PR达到68.0%，显著高于rFSH-α/β组的64.9%（P<0.05）；但PSM后，rFSH-δ组累积PR为68.3%，高于rFSH-α/β组的64.9%，无显著差异（见表1，图1）。 4.累积活产率： 综合考虑首次取卵后所有新鲜及冻融胚胎移植（FET）的累积LBR。PSM前，rFSH-δ组累积LBR为57.3%，显著高于rFSH-α/β组的51.9% (P<0.01)；PSM后，rFSH-δ组累积LBR为57.4%，仍显著高于rFSH-α/β组的50.7%（P<0.05）（见表1，图2）。 图2.PSM匹配前后累积活产率 在真实世界数据中，采用倾向评分匹配（PSM）后，虽然在每次胚胎移植的妊娠率和活产率、累计妊娠率方面两组无显著差异，但rFSH-δ组累积活产率显著高于rFSH-α/β组（57.4% vs. 50.7%，P<0.05）。这表明在真实世界临床实践中，rFSH-δ可能为患者带来更高的累积活产率，支持基于rFSH-δ的个体化治疗方案。 郭艺红 教授 郑州大学第一附属医院 二级教授 主任医师，医学博士，博士生导师 郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院常务副院长,郑州大学第一附属医院生殖医学部副主任（主持工作） 国家卫健委突出贡献中青年专家； 中原名医（中原医疗卫生领军人才）； 中华医学会生殖医学分会委员； 中国医师协会生殖医学专业委员会委员； 中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会副主任委员； 河南省医学会生殖医学分会副主任委员； 河南省医师协会生殖医学分会副会长； 河南省罕见病质控中心主任； 《中华生殖与避孕杂志》《生殖医学杂志》等杂志编委。主持国家自然科学基金面上项目2项及省部级课题多项，发表第一作者和通讯作者SCI论文40余篇，主持河南省科技进步二等奖2项，作为主要技术骨干参与填补国内外空白十余项。 △滑动查看完整内容 专家点评 在辅助生殖技术领域，促卵泡激素（FSH）在控制性卵巢刺激过程中起着关键作用[6]。在当前传统重组促卵泡激素（rFSH-α、rFSH-β）产品广泛应用的背景下，重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）作为首个人源rFSH制剂，效价更高，为优化辅助生殖治疗提供新的可能性[1,7]。既往真实世界研究（如PROFILE研究、DELTA研究）证实了rFSH-δ在实际临床应用中的有效性和安全性[8,9]，但缺乏在真实世界中与其他rFSH直接对比生殖结局的研究。本研究通过对大规模真实世界数据的回顾性分析，弥补这一空白，为临床医生在选择FSH制剂时提供关键的参考依据。 研究选取的结局指标包括获卵数、妊娠率（PR）、累积PR、活产率（LBR）和累积LBR等，全面涵盖了评估COS效果的关键指标，从多个维度评估rFSH-δ组和对照组（其他rFSH）对生殖结局的影响。 累积活产率差异显著：研究发现，在累积LBR方面，无论PSM前后，rFSH-δ组均显著高于对照组。这一结果表明，从提高累积LBR的角度出发，rFSH-δ在真实世界的COS治疗中可能更具优势，为临床医生选择FSH制剂提供有力的证据支持。 其他指标：在获卵数、每次胚胎移植的PR和LBR方面，两组在匹配前后均无显著差异。在累积PR方面，PSM前rFSH-δ组显著高于对照组；匹配后两组虽无显著差异，但rFSH-δ组仍高于对照组。 PSM前后差异原因：PSM过程中，会根据匹配标准对原始样本进行筛选和配对，这导致匹配后参与分析的样本量变小，且样本的特征分布更为集中和相似，使得两组累积PR在匹配后无显著差异。 本研究的亮点与局限性： 本研究收集德国 IVF 登记处（D-I-R）的前瞻性真实世界数据，涵盖德国各地区生殖医学中心，样本量大，反映日常临床实践，减少选择偏倚，能更真实地体现rFSH-δ在实际应用中的效果。采用倾向评分匹配（PSM）方法控制混杂因素，如年龄、刺激方案、治疗适应症等，使两组患者基线特征更具可比性，增强了研究结果的可靠性。但D-I-R数据库仅记录刺激次数，缺乏唯一患者识别系统，无法追踪个体患者。这使得难以明确接受刺激的女性数量，可能导致数据解读和统计分析的偏差。 临床研究意义： 本研究基于大规模真实世界数据证实，与其他rFSH相比，采用rFSH-δ进行个体化卵巢刺激，可显著提高累积活产率，这一结果为临床医生选择FSH制剂提供关键依据，助力制定更具针对性的个性化治疗方案，提高治疗效果。此外，研究采用真实世界数据，反映了药物实际使用效果，弥补了随机对照试验的不足，能帮助医生更准确评估药物疗效和安全性，有利于优化临床实践，推动生殖医学的精准化与高效化发展。
图1.PSM匹配前后累积妊娠率
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