转载:文献精读 | 秦朗教授解读、杨冬梓教授点评:人促卵泡激素δ个体化剂量给药方案降低总体OHSS风险和/或预防性干预需求

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是控制性卵巢刺激(COS)过程中发生的常见医源性并发症,主要发生在卵巢刺激后的早黄体期和/或妊娠早期[1]。个体化剂量人促卵泡激素δ(rFSH-δ)方案能够在达到理想促排卵效果的同时,显著降低OHSS发生风险[2]。
在上两期ESTHER-1和ESTHER-2研究中评估了个体化剂量rFSH-δ方案和促卵泡激素α(rFSH-α)常规给药方案在累计三个促排卵周期中的应用[3,4]。本研究对ESTHER-1和ESTHER-2研究中接受rFSH-δ或rFSH-α促排卵患者的三个促排卵周期结果进行二次分析,探讨个体化剂量rFSH-δ方案在多个重复卵巢刺激周期中是否仍然可以有效降低OHSS发生风险和/或预防性干预的需求。
秦朗 教授 四川大学华西第二医院 中共党员,四川大学华西第二医院,教授,博士研究生导师,天府英才万人计划天府名医,生殖医学博士。曾担任四川省资阳市妇幼保健院党委书记、院长。留学欧洲试管婴儿中心格罗宁根大学从事博士后工作。中华医学会科普医学分会全国委员,中国妇幼保健协会生殖免疫副主委,国家健康科普专家库成员,四川省医学会生殖医学分会委员,四川省医学会科普医学候任主任委员、四川省医师协会风湿免疫分会委员,全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业青委组长,妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会常委,中国复发性流产联盟成员。多次到欧洲和美国从事生殖医学试管婴儿的学术交流和大会发言,作为课题负责人主持关于多囊卵巢综合征和复发性流产课题多项。发表SCI国际英文论文40余篇,中文核心40余篇。特别在自身免疫疾病与流产领域,在Ann Rheum Dis、CMJ、Eur J Cancer,Nature Communication等杂志发表论文。专业方向:辅助生育技术,生殖免疫,生殖内分泌。 对ESTHER-1和ESTHER-2研究中接受rFSH-δ或rFSH-α促排卵患者的三个促排卵周期结果进行二次分析,评估在三个促排卵周期中,与rFSH-α常规给药方案组相比,个体化剂量rFSH-δ方案组的中/重度OHSS和/或预防性干预的发生率。 表1. ESTHER-1和ESTHER-2研究的患者分布情况 研究结果 1.三个促排卵周期OHSS及其预防干预情况 个体化剂量rFSH-δ方案组中,中/重度OHSS和/或预防性干预在第1、2、3促排卵周期的发生率分别为4.4%、1.6%和0%,rFSH-α常规给药方案组的发生率则分别为6.7%、4.2%和2.2%(见表2)。 表2. 三个促排卵周期中/重度OHSS和/或预防性干预发生情况 在三个促排卵周期中,与rFSH-α常规给药方案相比,个体化剂量rFSH-δ方案可显著降低中/重度OHSS和/或预防性干预的发生率(两组比值比为0.59,95%CI:0.38-0.92,P=0.018)(见表3,图1)。 表3. 三个促排卵周期中/重度OHSS和/或预防性干预累积发生率 2.中/重度OHSS和/或预防干预情况与AMH的关系 中/重度OHSS和/或预防干预的累积发生率随患者血清AMH浓度的增加而显著增加,且在个体化剂量rFSH-δ方案组和rFSH-α常规给药方案组之间存在显著差异(见图2),在血清AMH浓度的最高四分位点(≥25.35 pmol/L,约等于:≥3.55ng/ml),两组之间的差异最大(比值比为0.47,95% CI:0.26-0.86,P=0.012)(见图3)。 图2. 对三个促排卵周期中/重度OHSS和/或预防性干预的风险评估 图3. 血清AMH四分位下中/重度OHSS和/或预防性干预的发生率 3.GnRH激动剂扳机使用情况 与rFSH-α常规给药方案组患者相比,个体化剂量rFSH-δ方案组患者接受GnRH激动剂扳机作为OHSS预防性干预的比例显著降低(rFSH-δ vs. rFSH-α:19% vs. 33%,P=0.044)。 接受GnRH激动剂扳机的患者中,中度OHSS的发生率为11%(5/46),其中个体化剂量rFSH-δ方案组有1例患者,rFSH-α常规给药方案组有4例患者。 通过对三个促排卵周期数据分析发现,与rFSH-α常规给药方案相比,个体化剂量rFSH-δ方案显著降低了中/重度OHSS的发生风险及预防性干预的需求,这一疗效在AMH水平≥25.35 pmol/L(约等于:≥3.55ng/ml)的患者群体中最为显著。 杨冬梓 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 中山医科大学医学博士 中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖专科一级主任医师、二级教授、博导 中山大学名医,逸仙名医 兼任澳门镜湖医院生殖中心顾问医生,澳门医学科学院院士。 现任中国医师协会生殖医学专业委员会副主委、《中华妇产科杂志》副总编,中华医学会妇产科学分会常委、《中国妇产科临床杂志》副主编、中国医疗保健国际交流促进会生殖医学委员会副主任委员, 广东省女医师协会副会长、粤港澳大湾区妇产科医生联盟主委。长期致力于妇产科学及生殖健康相关临床、研究与教学工作,在女性生殖内分泌学、生殖障碍性疾病病因及诊疗策略、生育力保护保存和女性全生命周期保健等方面进行了深入研究。参与制定卫生部PCOS诊疗常规、主持或参加全国多个诊疗常规和指南。研究成果多次被国际顶级学术团体的指南共识所引用;参加制定国际PCOS指南;多次受邀在国际国内会议演讲。 专家点评 OHSS是ART中的一种严重并发症,多囊卵巢综合征(PCOS)患者和高AMH水平的患者是OHSS的高风险人群[1]。基于体重和AMH浓度算法的个体化剂量rFSH-δ给药策略降低OHSS发生风险[2]。本研究对ESTHER-1和ESTHER-2两项临床试验中接受rFSH-δ或rFSH-α促排卵患者的三个促排卵周期结果进行二次分析,重点评估OHSS发生情况。研究证实了个体化剂量的rFSH-δ方案显著降低了中/重度OHSS的发生风险及预防性干预的需求,这一疗效在AMH水平≥25.35 pmol/L(约等于:≥3.55ng/ml)的患者群体中尤为显著。该结果对于临床实践具有重要的指导意义。 本研究主要从三个方面阐述了个体化剂量rFSH-δ方案对OHSS管理的重要意义,分别为三个促排卵周期OHSS及其预防干预情况;中/重度OHSS和/或预防性干预情况与AMH的关系;GnRH激动剂扳机使用情况。 三个促排卵周期OHSS及其预防干预情况:在每个卵巢刺激周期中,个体化剂量rFSH-δ方案组的中/重度OHSS以及中/重度OHSS和/或预防干预的发生率均低于rFSH-α常规给药方案组。累积三个周期的数据,个体化剂量rFSH-δ方案与rFSH-α常规给药方案相比,中度/重度OHSS的发生率降低50%,中/重度OHSS和/或预防性干预的发生率从8.2%降至5.0%。 中/重度OHSS和/或预防性干预情况与AMH的关系:中/重度OHSS和/或预防性干预累积发生率随血清AMH浓度的增加而显著增加,且在个体化剂量rFSH-δ方案组和rFSH-α常规给药方案组之间存在显著差异,在AMH最高四分位点(≥25.35 pmol/L,约等于:≥3.55ng/ml)的患者中差异最为显著(P=0.012)。 GnRH激动剂扳机使用情况:与rFSH-α常规给药方案组患者相比,个体化剂量rFSH-δ方案组患者接受GnRH激动剂扳机作为预防OHSS措施的比例显著降低。接受GnRH激动剂扳机的患者中,个体化剂量rFSH-δ方案组有1例患者发生中度OHSS,rFSH-α常规给药方案组有4例患者发生中度OHSS。 本研究的亮点与局限性: 本研究对两项大型临床试验(ESTHER-1和ESTHER-2)进行二次分析,涵盖了三个促排卵周期,样本量大且具有代表性,能够有效减少偏倚,提高研究结果的可靠性。但由于轻度OHSS症状的主观性和多样性,本研究并未对其进行分析讨论,这可能导致研究结果不够全面。本研究虽然分析了三个促排卵周期,但对于长期的生殖结局和子代健康等方面的研究尚未涉及,这在一定程度上限制了对个体化给药方案全面影响的评估。 临床研究意义: 本研究验证了基于体重和AMH浓度算法的个体化剂量rFSH-δ方案在IVF/ICSI治疗中显著降低OHSS风险的有效性,并证明这一疗效在高AMH水平患者中尤为显著。研究强调个体化治疗理念,推动生殖医学向精准个性化发展,为后续研究提供范例,有望进一步优化治疗方案。
图1. 三个促排卵周期中/重度OHSS累计发生率(A)和中/重度OHSS和/或预防性干预的累积发生率(B)
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