作者：江嘉馨1 刘珮瑜2廖洋3钟兴明4 范舒舒5 冯兰青6王玉霞7 张莹莹1王琼1 1中山大学附属第一医院生殖中心 广东省生殖医学重点实验室，广州 510080；2广东省东莞市妇幼保健院生殖中心，东莞 523125；3广东省肇庆市第二人民医院生殖健康与不孕科，肇庆 526060；4广东省生殖医院生殖医学中心，广州 510080；5广东省粤北人民医院生殖医学中心，韶关 512099；6广东省东莞东华医院生殖医学中心，东莞 523413；7暨南大学附属第一医院生殖医学科，广州 510660通信作者：张莹莹， Email： zhangyy628@mail.sysu.edu.cn引用本文：江嘉馨,刘珮瑜,廖洋,等. 原因不明复发性流产患者干预治疗与期待治疗的持续妊娠率一项前瞻性多中心观察研究[J]. 中华妇产科杂志,2025,60(04)：289-296.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20241104-00584目的通过前瞻性研究观察原因不明复发性流产（URSA）患者行干预治疗与期待治疗后的妊娠结局。方法本研究于2017年3月至2022年9月前瞻性随访7家医院398例复发性流产患者，最终诊断URSA者有267例，其中143例URSA患者初诊在期待治疗医院（大部分接受了期待治疗、小部分接受了干预治疗），124例URSA患者初诊在干预治疗医院（部分接受了干预治疗，而部分患者因各种原因接受了期待治疗）。所有URSA患者随访33个月。主要观察指标为持续妊娠率。结果共127例URSA患者获得妊娠，其中107例持续妊娠，持续妊娠率为84.25%（107/127）。接受干预治疗患者的持续妊娠率为（86.11%，31/36），与接受期待治疗患者的持续妊娠率［83.52%（76/91）］相似（ P>0.05）。随访中发现，在干预治疗医院和期待治疗医院中的患者的持续妊娠率分别为75.71%（53/70）、94.74%（54/57），两者比较，差异有统计学意义（ P<0.05）。在干预治疗医院最终接受了干预治疗的患者的持续妊娠率［82.76%（24/29）］，与在期待治疗医院最终接受了期待治疗的患者的持续妊娠率［94.00%（47/50）］相似（ P>0.05）。结论对于URSA患者采用干预治疗后的持续妊娠率并未显著改善，提示没有针对性地进行干预治疗可能是不值得推荐的。1. 患者流动：首先，本研究密切随访了URSA患者的干预治疗及期待治疗施行的真实情况。随访中本课题组发现，有12.28%（7/57）的URSA患者存在从期待治疗医院流动到干预治疗医院进行干预治疗的情况，说明这些患者更渴望得到积极治疗。而干预治疗医院中有58.57%（41/70）的URSA患者可能由于自身经济状况、不愿意药物治疗或是孕后未及时进行干预治疗等原因，未执行干预治疗医院提供的各类干预治疗。2. 治疗执行情况：分析随访结果后，本研究观察到全部127例URSA患者中，接受干预治疗与期待治疗者的持续妊娠率相当；而且，在期待治疗医院中87.72%（50/57）的患者经过复发性流产检查后实际进行了期待治疗，获得了94.00%（47/50）的持续妊娠率，这一妊娠结局，与在干预治疗医院真正接受了干预治疗的患者的持续妊娠率（82.76%）相当。当然，本课题组也注意到，在干预治疗医院真正接受干预治疗和接受期待治疗的患者的持续妊娠率分别为82.76%、70.73%，也无显著差异。本研究的这些结论与本课题组所复习的相关文献的结论 ［ 4 ］ 一致，这些显示，对于URSA患者进行没有针对性的干预治疗是不值得提倡的。值得注意的是，接受期待治疗的URSA患者的平均年龄为32.0岁，接受干预治疗的URSA患者为30.5岁，而年龄这一因素对流产影响的重要性是大家公认的。另外，在前期募集患者的过程中，本项基于真实世界数据的前瞻性观察研究发现，无论在干预治疗医院还是期待治疗医院，URSA患者的占比均高于60%（74.25%和61.90%）。这一比例与其他研究者之前的文献报道 ［ 5 ］ 一致。值得注意的是，在期待治疗医院中，能够明确病因的复发性流产患者比例明显高于干预治疗医院（分别是38.10%、25.75%），这可能是由于期待治疗医院拥有较大较全的检验平台，对于复发性流产患者的病因相关检测更为深入，从而对部分较为隐匿病因的发现有更多的经验。此外，期待治疗医院的复发性流产人群中染色体异常因素和内分泌异常因素患者的比例均高于干预治疗医院，这可能是由于期待治疗医院是胚胎植入前遗传学诊断和促排卵治疗的技术单位，能够给予患者相应的治疗，从而使患者出现就诊单位偏移；而自身免疫异常、易栓症及生殖系统解剖异常的复发性流产患者在期待治疗医院与干预治疗医院的占比是相当的，说明针对这3种病因的诊断能力在期待治疗医院和干预治疗医院比较一致。URSA患者在期待治疗医院中的占比较干预治疗医院低（分别是61.90%、74.25%），这是因为期待治疗医院复发性流产人群中染色体异常因素、内分泌异常因素就诊人群较多导致的统计结果。对于URSA患者是否施行指南并未推荐的相关治疗，一直存在争议。自20世纪90年代以来，世界各地的许多医疗机构开始进行主动和被动免疫治疗，治疗手段各有不同，效果也各不相同。1. 免疫球蛋白对URSA患者的疗效：对于单独静脉输注高剂量免疫球蛋白的有效性，有研究表明，静脉输注免疫球蛋白降低辅助性T淋巴细胞（T helper cell，Th）1/Th2比例，改善蜕膜自然杀伤（natural killer，NK）细胞毒性 ［ 6 ］ 。研究发现，在早期妊娠高剂量静脉注射免疫球蛋白可改善4次及以上URSA患者的妊娠结局，≥4次流产史且NK细胞活性异常者，静脉输注免疫球蛋白联合低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）活产率提高至86.73%（对照组为69.39%） ［ 7 ］ 。然而，也有随机对照研究提出，静脉输注免疫球蛋白对普通URSA患者的活产率无改善 ［ 8 ］ ，有研究表明，对于Th17/调节性T淋巴细胞（regulatory T cell）比例异常的复发性流产患者，高剂量静脉注射免疫球蛋白可以改善妊娠结局；但对于非免疫因素导致的URSA，输注免疫球蛋白的有效性尚不明确 ［ 9 ］ 。有学者指出，注射淋巴细胞和静脉输注免疫球蛋白的免疫疗法的有效性和安全性仍然存在争议 ［ 10 ］ 。2. 糖皮质激素对URSA患者的疗效：2013年，Tang等 ［ 11 ］ 的随机对照试验表明，糖皮质激素治疗对URSA患者的活产率无改善作用，并且会带来失眠、潮红等副作用；而2014年的一项双盲安慰剂随机对照试验中，将泼尼松龙联合肝素和低剂量阿司匹林治疗，结果显示可能对URSA患者有益，但因样本量有限，该结果尚需进一步验证 ［ 12 ］ 。尽管一些研究显示出泼尼松龙的潜在益处，但也有研究未能证明其显著疗效，例如，一项荟萃分析显示，泼尼松龙治疗对URSA患者的活产率影响不大 ［ 13 ］ 。3. 阿司匹林对URSA患者的疗效：阿司匹林的治疗效果在针对URSA的不同研究中表现不一。尽管一些研究表明阿司匹林与其他药物的联合使用可能具有一定的疗效，但多数研究未能证明其单独使用或联合使用能显著提高活产率。有研究发现，阿司匹林、泼尼松和复合维生素片联合使用显著提高了URSA的治疗成功率，试验组为83.75%，显著高于对照组的54.10% ［ 14 ］ 。另一项随机对照试验表明，75 mg阿司匹林并未显著降低URSA发生的风险，且无论是否服用阿司匹林，活产率均超过80% ［ 15 ］ 。系统评价、荟萃分析及多中心随机双盲安慰剂对照试验显示，阿司匹林并未显著提高活产率，目前尚无证据支持在URSA患者中使用阿司匹林 ［ 13 ， 16 ］ 。因此，阿司匹林在URSA治疗中的效果仍需进一步研究和验证，以明确其在临床实践中的有效性和安全性。4. LMWH对URSA患者的疗效：同样，LMWH也被广泛研究，其主要通过抗凝和免疫调节作用来改善妊娠结局。有研究认为，LMWH可以改善母胎血液循环，减少血栓形成，从而降低流产风险。一些研究表明，LMWH在抗磷脂抗体阳性的URSA患者中可能更为有效 ［ 17 ］ 。尽管一些研究表明LMWH在URSA治疗中可能有效，但也有荟萃分析和系统评价显示，LMWH对活产率的影响并不显著。例如，在一项荟萃分析中，LMWH联合阿司匹林治疗URSA患者的活产率并未显著高于单独使用LMWH或安慰剂（活产率 OR=1.07，95% CI为0.65~1.75； P=0.800），活产率之间并无显著差异 ［ 18 ］ 。尽管LMWH在URSA治疗中的应用具有一定的潜力，但其疗效仍需进一步研究和验证，特别是在不同患者群体中的适用性和最佳治疗方案。5. 其他治疗对URSA患者的疗效：脂肪乳、淋巴细胞注射和环孢素也是几种对URSA常用的治疗方法。有研究指出，脂肪乳通过降低外周血NK细胞的活性和抑制炎症细胞因子的释放，有助于调节母胎免疫平衡，从而促进妊娠的维持 ［ 19 ］ ；这项研究也表明，脂肪乳在治疗URSA中显示出一定的疗效，能降低流产率并提高活产率。但目前此方面的研究样本量较小，且缺乏设计严谨的随机对照试验来验证脂肪乳的疗效。此外，2018年欧洲人类生殖与胚胎学会指南表明，目前并无足够的证据说明脂肪乳对URSA患者的活产率有改善作用 ［ 4 ］ 。有研究说明，注射淋巴细胞免疫治疗（lymphocyte immunotherapy）可以通过调节母体免疫系统，提高阻断抗体的阳性率，从而显著提高URSA患者的妊娠率和活产率，并降低流产率 ［ 20 ］ 。多项研究支持淋巴细胞注射在URSA治疗中的有效性，尤其是当使用新鲜、非储存的淋巴细胞，并在妊娠前后进行适当浓度的注射时，显示出较好的疗效 ［ 21 ］ 。尽管一些研究显示淋巴细胞注射的积极疗效，但也早有些研究未能证实其的显著疗效 ［ 22 ］ ，因此其具体机制和适用条件仍需进一步研究。而环孢素也主要是通过调节母胎免疫平衡，改善妊娠结局，尤其是对Th1/Th2免疫失衡的URSA患者。研究发现，环孢素显著提高了URSA患者的活产率，并改善了Th1/Th2比例 ［ 23 ］ 。尽管一些小规模研究显示环孢素的积极效果，但同样缺乏大规模、设计严谨的随机对照试验来验证其疗效和安全性 ［ 24 ］ 。这些争议和研究结果的不一致提示，干预治疗在URSA中的应用仍需进一步研究和验证，以明确其疗效和安全性。当然，本研究也存在一定的局限性。例如，本研究虽然前期募集了472复发性流产例患者，按照研究设计，随访期间应该有至少200例URSA患者进入最后的治疗分组阶段，但是在实施过程中发现，52.43%（140/267）的URSA患者在随访期内未获得妊娠，因此，导致在研究周期结束后用于分析的样本量仍然较小。经过近3年的随访有超过50%的URSA患者未孕这一情况也说明，URSA患者的不孕状况需要得到更多关注，其再次妊娠问题值得持续关注。综上，本研究表明，所有URSA患者经过全面检查后的33个月随访期内接受期待治疗后能顺利妊娠至28周的患者超过了80%。而且，URSA患者接受干预治疗与接受期待治疗的持续妊娠率相当，在干预治疗医院进行干预治疗与在期待治疗医院进行期待治疗的治疗效果相似。因此可以认为，对于URSA患者可不推荐进行干预治疗。
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